Amy Dunn, MD: Se c’è un gruppo che è a rischio di complicazioni infettive, è la popolazione dei pazienti emofilici. Negli anni ’80 e ’90, la popolazione emofilia è stata colpita duramente dalla trasmissione di agenti infettivi come l’HIV e l’epatite attraverso il plasma. È facile capire perché le persone sono diventate diffidenti nei confronti dei concentrati di plasma. Come potevamo essere sicuri che gli scienziati stessero facendo un concentrato sicuro dagli agenti infettivi quando gli agenti infettivi non erano mai stati descritti?

Tra i numerosi argomenti a favore dei prodotti a base di fattori ricombinanti per l’emofilia, il beneficio percepito per la sicurezza è il primo che salta in mente alla maggior parte delle persone. Fare anche una sola fiala di plasma concentrato per una persona con emofilia richiede migliaia di donatori di sangue. Se un paziente assume abitualmente concentrati di plasma, è esposto a migliaia di donatori di sangue per mesi, anni e potenzialmente per tutta la vita. I prodotti ricombinanti prevengono l’esposizione agli agenti infettivi.

Guy Young, MD: L’epidemia di HIV è stata un orribile disastro per la comunità di emofilia, ma i metodi di inattivazione virale e di screening migliorati hanno reso improbabile la trasmissione di HIV o epatite attraverso la trasfusione di plasma.

Dr. Dunn: Giusto, ma penso che i nuovi agenti infettivi che non conosciamo ancora siano ciò che preoccupa la gente. Di nuovo, non possiamo essere sicuri che i prodotti di plasma siano sicuri da ogni agente infettivo. Quando si ha a che fare con una comunità con una storia come quella della popolazione emofilia – che ha perso un’intera generazione di pazienti – è un gruppo sensibilizzato.

Come pediatra, ho spesso a che fare con i figli di uomini che sono morti per queste complicazioni infettive. Il pensiero di trattare un bambino con un concentrato di plasma è un peso troppo grande da sopportare per i genitori. Inoltre, ad oggi, non sappiamo se le precauzioni di sicurezza utilizzate per raccogliere e trattare il plasma eliminino agenti come i prioni.

Dr. Young: Quando tratto pazienti con una nuova diagnosi di emofilia che possono avere preoccupazioni per il rischio infettivo, dico loro: “Al giorno d’oggi, i prodotti di plasma sono perfettamente sicuri. Sono passati più di 30 anni dalla trasmissione dell’HIV e più di 20 anni dalla trasmissione dell’epatite attraverso prodotti FVIII derivati dal plasma”.1 Oggi, penso che la maggior parte delle persone che hanno figli che potrebbero ereditare l’emofilia non hanno una storia familiare o non conoscono nessun familiare che sia stato colpito da trasmissione virale attraverso il plasma.

L’altro punto che faccio quando spiego i prodotti plasmaderivati ai nuovi pazienti è che i prodotti plasmaderivati potrebbero ridurre il loro rischio di sviluppare inibitori – una complicazione estremamente grave dell’emofilia.

La popolazione di pazienti a cui raccomanderei i prodotti plasmaderivati sono quelli che noi chiamiamo PUP, o “pazienti precedentemente non trattati”. Questa raccomandazione si basa sui dati del Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers, o studio SIPPET, che è stato presentato come abstract plenario all’American Society of Hematology Annual Meeting del 2015 e successivamente pubblicato su The New England Journal of Medicine.2,3 In SIPPET, abbiamo studiato se lo sviluppo di inibitori fosse correlato al tipo di concentrato utilizzato per la terapia di sostituzione del fattore. Dei 251 PUP con emofilia A arruolati, 125 sono stati assegnati a ricevere FVIII derivato dal plasma contenente fattore von Willebrand (vWF), e 126 sono stati assegnati a ricevere FVIII ricombinante senza vWF.

Abbiamo scoperto che i PUP trattati con prodotti derivati dal plasma avevano circa il 50% in meno di sviluppo di inibitori, rispetto a quelli trattati con fattori ricombinanti.3 Sulla base di questi dati, penso che la popolazione target per i prodotti plasmaderivati sarebbe quella dei PUP pediatrici, perché vogliamo fare tutto il possibile per limitare o prevenire il numero di inibitori che si verificano nei pazienti con emofilia.

Dr. Dunn: Tuttavia, il trattamento dei pazienti con prodotti plasmaderivati richiede volumi molto più elevati di prodotti per infusione, rispetto ai prodotti ricombinanti, che richiedono solo un paio di millilitri di concentrato. Quindi, se sto trattando pazienti pediatrici, che hanno piccoli vasi sanguigni, con prodotti al plasma, potrei aver bisogno di utilizzare dispositivi di accesso venoso centrale per fornire i maggiori volumi di plasma necessari. L’impianto di un dispositivo di accesso venoso centrale, però, significa un intervento chirurgico importante, che introduce rischi associati all’anestesia, all’infezione e al dispositivo stesso. Se posso evitare le procedure chirurgiche nei pazienti con emofilia, voglio certamente farlo. Posso infondere più facilmente prodotti ricombinanti di piccolo volume attraverso le vene periferiche nei pazienti pediatrici.

Dr. Young: L’altro caso in cui preferirei prodotti derivati dal plasma è in pazienti che hanno già sviluppato inibitori. Usiamo anche concentrati di plasma quando eseguiamo la terapia di induzione della tolleranza immunitaria, in cui somministriamo dosi ripetute di FVIII per cercare di sradicare gli inibitori.

Dr. Dunn: Dobbiamo preoccuparci delle alte concentrazioni di vWF presenti in alcuni prodotti di plasma. Poiché la proteina von Willebrand si accumula nel tempo nei pazienti che ricevono questi prodotti, può mettere i pazienti con disturbi di sanguinamento ad un rischio aumentato di trombosi – in particolare se questi agenti vengono utilizzati in dosi elevate o prima di procedure chirurgiche.

Inoltre, il rischio di trombosi è particolarmente alto nei pazienti pediatrici perché i bambini hanno volumi di sangue inferiori rispetto agli adulti. Dall’altra parte dello spettro, i pazienti più anziani con emofilia che potrebbero avere malattie cardiovascolari hanno già un elevato rischio di trombosi; quel rischio sarà ancora più alto se i pazienti vengono trattati con concentrati di plasma FVIII che hanno maggiori livelli di vWF.

Ancora, il grande problema con lo studio SIPPET è che i concentrati derivati dal plasma non hanno eliminato gli inibitori nei pazienti che ricevono concentrati di plasma. Quei pazienti hanno ancora sviluppato inibitori, quindi c’è chiaramente qualcosa sullo sviluppo di inibitori che non capiamo.

Dr. Young: SIPPET era uno studio randomizzato e controllato, e ha fornito prove abbastanza buone che il FVIII derivato dal plasma riduce il rischio di inibitori. Senza forti prove del contrario, gli ematologi possono sostenere che l’uso di FVIII derivato dal plasma con vWF può essere più efficace nell’eliminare gli inibitori rispetto ai prodotti ricombinanti.

Ci sono anche serie di casi pubblicati che suggeriscono che i tassi di successo della terapia di tolleranza immunitaria sono più alti rispetto al FVIII ricombinante, ma di nuovo, questo non è stato studiato in un confronto testa a testa. Condurre questi tipi di studi è difficile perché gli inibitori sono rari: negli Stati Uniti, solo 400 PUP sviluppano inibitori ogni anno, e solo il 30% dell’intera popolazione di pazienti con emofilia sviluppa inibitori. Valutare le terapie sia nei PUP che nei pazienti con inibitori è incredibilmente impegnativo.

Dr. Dunn: Quello che dobbiamo davvero capire è perché gli inibitori si sviluppano in primo luogo. Poi, potremmo decidere se c’è qualcosa nei concentrati di fattori derivati dal plasma che hanno un effetto protettivo contro lo sviluppo di inibitori. La mancanza di conoscenza di questa complicazione è una delle mie maggiori preoccupazioni. Se non capiamo il meccanismo di formazione degli inibitori o chi è a rischio, come possiamo scegliere la migliore opzione di trattamento per un dato paziente?

L’emofilia non è una condizione unica: È una delle condizioni genetiche più varie. La discordanza tra gemelli monozigoti è ben documentata e indica che una mutazione genetica di per sé non predice il rischio di inibizione. C’è molto di più della semplice composizione genetica di un paziente. Imparare di più sullo sviluppo degli inibitori ci aiuterà a capire chi è e non è a rischio di inibitori.

Naturalmente, un’altra domanda a cui non possiamo ancora rispondere è come i nuovi agenti per l’emofilia influenzeranno queste domande. Con la recente approvazione da parte della Food and Drug Administration di emicizumab, il mondo della cura dell’emofilia è pronto a cambiare radicalmente. Potrebbe rendere irrilevante l’intero dibattito sul plasma contro il ricombinante; potremmo essere in grado di iniziare i pazienti con l’emicizumab quando sono giovani e non hanno complicazioni di sanguinamento. In futuro, la stragrande maggioranza dei pazienti con emofilia potrebbe non essere mai esposta ai concentrati di FVIII.

Dr. Young: Sono d’accordo e prevedo che, nei prossimi anni, vedremo la terapia sostitutiva dei fattori lentamente scomparire con la transizione verso terapie sottocutanee. Questi trattamenti sono molto più facili da somministrare rispetto ai prodotti di sostituzione del fattore – indipendentemente dal tipo di concentrato. Se possiamo somministrare una terapia sottocutanea che richiede un dosaggio meno frequente, i pazienti vorranno questa opzione – e le famiglie la vorranno per i loro figli.

Stiamo vedendo l’inizio della fine, per così dire. La terapia sostitutiva del fattore non scomparirà l’anno prossimo, ma penso che nei prossimi cinque o dieci anni, le terapie sottocutanee e le terapie geniche potrebbero sostituirla.

1. Franchini M. Concentrati di fattore VIII derivati dal plasma contro concentrati di fattore VIII ricombinante per il trattamento dell’emofilia A: il ricombinante è migliore. Blood Transfus. 2010;8:292-6.
2. Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. Fonte di sostituzione del fattore VIII (PLASMATICO O RICOMBINANTE) e incidenza di alloanticorpi inibitori in pazienti precedentemente non trattati con grave emofilia A: lo studio multicentrico randomizzato Sippet. Abstract #5. Presentato al 2015 ASH Annual Meeting; 6 dicembre 2015; Orlando, FL.
3. Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A randomized trial of factor VIII and neutralizing antibodies in hemophilia A. N Engl J Med. 2016;374:2054-64.