Nel presente studio, ci siamo concentrati sulla performance comparativa di varie formule di stima della creatinina nelle 24 ore in pazienti ipertesi ospedalizzati, confermando la loro utilità in questa popolazione, ma mostrando anche differenze significative tra le formule.

Per il confronto delle 24 hrUCr stimate rispetto a quelle misurate per ogni formula, abbiamo calcolato diversi parametri, tra cui il coefficiente di correlazione di Pearson, il bias medio e i limiti di accordo al 95% con il metodo Bland-Altman23,24, la media delle differenze assolute tra le 24 hrUCr misurate e quelle stimate, e la percentuale delle 24 hrUCr stimate entro il 15% (P15), 30% (P30) e 50% (P50) delle 24 hrUCr misurate. Di questi ultimi tre parametri, abbiamo considerato P30 come la soglia clinicamente più utile per gli errori di stima individuale delle 24 hrUCr utilizzando varie formule. In studi precedenti, P30 era un criterio comunemente usato per valutare l’accuratezza delle equazioni di stima della velocità di filtrazione glomerulare (GFR)25,26, fornendo così un riferimento per i confronti tra le varie equazioni di stima.

La valutazione della precisione e della distorsione delle formule di stima delle 24 ore dipende dal fatto che il campione di urina di riferimento delle 24 ore sia stato raccolto accuratamente. Sia la sotto- che la sovra-raccolta di urina delle 24 ore può verificarsi1,2,3, e la sotto-raccolta è stata riportata per influenzare fino al 30% delle raccolte27. Per ridurre le distorsioni legate al potenziale prelievo insufficiente o eccessivo di urine delle 24 ore, abbiamo incluso solo i pazienti in cui la misurazione dell’urina delle 24 ore rientrava negli intervalli previsti, indicando la completezza della raccolta delle urine delle 24 ore. Tuttavia, in letteratura sono stati riportati diversi intervalli di riferimento dell’effettiva misurazione delle 24 ore28,29 e gli studi in cui sono state sviluppate le formule valutate hanno anche utilizzato diversi criteri di inclusione/esclusione basati sull’effettiva misurazione delle 24 ore19,20. Pertanto, oltre all’analisi principale utilizzando i criteri di inclusione della Mayo Clinic28, abbiamo eseguito un’analisi di sensibilità, ripetendo il confronto delle nostre formule in tutti i pazienti e in due sottoinsiemi definiti utilizzando i criteri di inclusione alternativi di Imbembo e Walser29 e di Gerber e Mann19.

Nella nostra analisi principale, le formule migliori erano la formula CKD-EPI e la formula Rule, mentre la formula Gerber-Mann era chiaramente inferiore, come le formule asiatiche (Tanaka e Kawasaki). Lo svantaggio principale delle formule CKD-EPI e Rule era che entrambe tendevano a sottostimare il 24 hrUCr con valori di escrezione più alti, come dedotto dall’ispezione visiva della pendenza delle linee di regressione del diagramma Bland-Altman. Due delle formule più vecchie (Cockcroft-Gault e Walser) erano leggermente peggiori in termini di bias medio, la media delle differenze assolute tra le 24 hrUCr misurate e stimate, i limiti di accordo al 95% e P30, ma non sottostimavano le 24 hrUCr con valori di escrezione più alti. I risultati del confronto delle formule in tutti i pazienti e nel sottoinsieme definito dai criteri di inclusione alternativi di Imbembo e Walser29 erano generalmente simili a quelli dell’analisi principale. Risultati diversi sono stati ottenuti, tuttavia, quando abbiamo confrontato varie formule in pazienti selezionati utilizzando i criteri di inclusione alternativi di Gerber e Mann19, restringendo la popolazione dello studio a quei soggetti con i più alti 24 hrUCr in relazione al peso corporeo. In questo sottoinsieme relativamente piccolo di pazienti, la formula migliore era quella di Gerber-Mann, seguita dalle formule asiatiche, mentre le altre formule erano molto meno precise.

I nostri risultati sembrano indicare che a livello individuale, la precisione della stima delle 24 hrUCr nei pazienti ipertesi utilizzando le formule migliori, anche se non ideale a causa della sottostima con valori di escrezione più elevati, è in generale simile alla precisione degli strumenti clinici stabiliti come le equazioni di stima del GFR20,25 che sono considerate sufficientemente precise per uso clinico. Inoltre, l’accordo osservato tra le 24 ore stimate e misurate indica che nei pazienti ipertesi, la stima delle 24 ore utilizzando formule basate su variabili demografiche e antropometriche può effettivamente facilitare la valutazione della completezza delle raccolte di urine di 24 ore (effettuate per qualsiasi motivo clinico)20.

Le differenze osservate nelle prestazioni tra le varie formule possono essere legate a differenze metodologiche tra queste formule, compresa la scelta delle variabili demografiche e antropometriche, la dimensione e la composizione etnica di un campione utilizzato per derivare una formula, la funzione renale nella coorte di sviluppo, l’esistenza di una coorte di convalida indipendente e l’affidabilità della raccolta delle 24 ore di riferimento13,14,16,19,20,21. Delle due formule migliori nel nostro studio, una (Rule) è stata sviluppata in 664 soggetti bianchi non ispanici sani della popolazione generale degli Stati Uniti (USA) (età media 55 ± 20 anni, 51% donne) con funzione renale generalmente normale (livello medio di creatinina sierica 0,81 ± 0,24 mg/dl, 8,9% dei soggetti con GFR <60 mL/min/1,73 m2)21. Non sono stati forniti dati sulla prevalenza dell’ipertensione, ma ci si può aspettare che sia simile a quella riportata nella popolazione generale statunitense. L’altra formula migliore (CKD-EPI) è stata sviluppata utilizzando i dati raccolti in 1644 pazienti di tre studi statunitensi sulle malattie renali (età media 44 ± 14 anni, 41% donne, 11% neri, livello mediano di creatinina sierica 1,4 mg/dl) ma con un’ampia gamma di valori di GFR (compreso il 40% dei soggetti con GFR >60 mL/min/1,73 m2, 60% con GFR <60 mL/min/1,73 m2 e 25% con GFR <30 mL/min/1,73 m2)20. Non sono stati forniti dati dettagliati sul tasso di ipertensione in questi soggetti, ma gli studi originali sono stati eseguiti in popolazioni con diabete, malattia renale cronica (CKD) e/o nefropatia diabetica, quindi ci si può aspettare che la percentuale di ipertesi sia più alta rispetto alla popolazione generale, ma meno che nella popolazione del nostro studio. Quindi, rispetto alle popolazioni in cui sono state sviluppate le formule CKD-EPI e Rule, la popolazione del nostro studio era generalmente simile per quanto riguarda l’età, il rapporto femmine/maschi e le caratteristiche razziali, mentre la percentuale di pazienti con disfunzioni renali nella nostra popolazione di studio era inferiore rispetto alla popolazione studiata da Ix et al. (equazione CKD-EPI)20 ma superiore rispetto al campione della popolazione generale nello studio di Rule et al.21.

Le equazioni di Tanaka e Kawasaki sono state sviluppate in popolazioni asiatiche sane7,8 ma le loro corrispondenti equazioni per il potassio e il sodio sono state oggetto di molte ricerche anche in popolazioni non asiatiche22,30. In particolare, la formula di Kawasaki è stata scelta per la stima dell’escrezione urinaria di sodio e potassio nelle 24 ore basata su misurazioni spot delle urine in una serie di grandi analisi osservazionali a livello mondiale per valutare la relazione tra sodio e potassio urinari ed eventi cardiovascolari31,32,33 ma nella nostra popolazione di studio, la precisione della sua componente di stima delle 24 ore era inferiore rispetto a diverse altre formule.

Di particolare interesse è la formula di Gerber-Mann, poiché è stata sviluppata in una popolazione molto simile ai nostri pazienti per quanto riguarda l’età, l’indice di massa corporea, il rapporto uomo/donna, la funzione renale e un’alta percentuale di ipertesi, ha prodotto risultati diversi da molte altre formule e il suo sviluppo era basato su specifici presupposti metodologici che probabilmente hanno influenzato i nostri risultati con questa formula. Gerber e Mann19 hanno utilizzato criteri di inclusione restrittivi per l’effettivo misurato 24 hrUCr, presumibilmente per indicare la completezza delle raccolte di urina delle 24 ore. Questi criteri, tuttavia, si riferiscono a uomini e donne giovani e sani34 e non necessariamente si applicano altrettanto bene a una popolazione di mezza età, in sovrappeso e prevalentemente ipertesa, come nel nostro studio e nello studio di Gerber e Mann19. È quindi possibile che Gerber e Mann abbiano selezionato non solo i raccoglitori completi, come previsto, ma anche quelli con altre caratteristiche, come un’età più giovane, una funzione renale meglio conservata o una maggiore massa muscolare14,21 rispetto alle popolazioni in cui sono state sviluppate altre formule. I nostri risultati indicano che se una formula è stata sviluppata utilizzando criteri di inclusione del soggetto così restrittivi, basati su dati raccolti in soggetti con il più alto valore di 24 ore di urina per peso corporeo (indipendentemente dal fatto che quest’ultimo rifletta veramente la completezza della raccolta delle 24 ore di urina o sia legato ad altre caratteristiche del soggetto), potrebbe non funzionare altrettanto bene in quelli con una media inferiore di 24 ore di urina per peso corporeo, come la popolazione ipertesa nel nostro studio.

Tuttavia, come indicato da Gerber e Mann, il problema delle raccolte incomplete durante lo sviluppo delle equazioni è stato forse davvero non adeguatamente affrontato negli studi precedenti19. Delle due migliori formule del nostro studio, la formula CKD-EPI è stata sviluppata utilizzando criteri di inclusione molto liberali per le 24 ore di riferimento diUCr20, e la formula Rule è stata sviluppata utilizzando raccolte di urine ambulatoriali di 24 ore come riferimento, e gli autori non hanno fornito informazioni sulla valutazione della completezza di queste raccolte di urine21. D’altra parte, si può sostenere che i criteri di completezza della raccolta delle 24 ore di Gerber e Mann potrebbero essere stati eccessivamente restrittivi. A causa delle impostazioni di ricovero del nostro studio, sembra improbabile che solo il 37% dei pazienti fornisca una raccolta completa delle urine di 24 ore, come si dovrebbe dedurre sulla base di questi criteri.

I nostri risultati possono essere confrontati con i confronti pubblicati in precedenza di alcune di queste formule, per lo più eseguite in pazienti con CKD20,35 ma nessuna di esse comprende la formula di Gerber-Mann e le formule asiatiche. Cinque formule sono state incluse nello studio di Ix et al.20 che ha sviluppato la formula CKD-EPI. Nel loro studio, il bias medio per la formula CKD-EPI era di -10 mg/d, e il P30 era del 79%, che è generalmente simile alle nostre stime. Per le altre quattro formule valutate in quello studio (Cockcroft-Gault, Walser, Goldwasser e Rule) la distorsione media variava da -28 mg/d a 63 mg/d, e i valori P30 variavano dal 76% all’81%, di nuovo risultati molto simili ai nostri.

Al meglio delle nostre conoscenze, varie formule di stima dell’UCCR a 24 ore non sono mai state confrontate in pazienti con ipertensione. Tuttavia, queste formule sono potenzialmente utili nei pazienti ipertesi per due motivi principali, che giustificano il loro studio in una coorte di ipertesi. In primo luogo, il loro uso potrebbe ridurre o eliminare la necessità di eseguire una raccolta di urine di 24 ore per misurare l’escrezione di alcuni parametri che vengono comunemente valutati nei pazienti ipertesi (come l’escrezione urinaria di sodio o potassio di 24 ore), poiché le misurazioni delle urine a campione potrebbero essere utilizzate a tale scopo invece di una raccolta di urine di 24 ore12. In secondo luogo, se una raccolta di urine di 24 ore viene eseguita in tali pazienti per qualsiasi motivo clinico, c’è la necessità di verificare se la raccolta è stata completa, e questo non è sempre facilmente ottenibile nella pratica clinica (ad esempio, quando il paziente raccoglie le urine di 24 ore su base ambulatoriale). A questo proposito, la stima delle 24 ore di urina utilizzando formule basate su variabili demografiche e antropometriche potrebbe facilitare la valutazione della completezza della raccolta delle 24 ore anche nei pazienti ipertesi, come è stato precedentemente proposto nei pazienti con CKD20. Il nostro studio fornisce quindi la prima valutazione della distorsione, della precisione e dell’accuratezza di una serie di equazioni disponibili per la stima delle 24 ore nei pazienti ipertesi.

Per diverse ragioni, non ci si può aspettare un accordo perfetto tra la stima e la misurazione delle 24 ore, indipendentemente dalla formula utilizzata. Questi includono l’imprecisione intrinseca delle equazioni, la variazione intrinseca della 24 hrUCr e gli errori nella raccolta delle urine per la determinazione della 24 hrUCr effettiva. Quando il livello di creatinina sierica è allo stato stazionario, la 24 hrUCr dipende principalmente dalla generazione di creatinina endogena che è in gran parte una funzione della massa muscolare21 e varia in base all’età, al sesso, al peso corporeo, alla razza13,14,15,16, e ad altri fattori. Le variabili demografiche e antropometriche sono utilizzate nelle equazioni perché sono facilmente disponibili e correlate alla massa muscolare, la fonte primaria di generazione di creatinina, ma questa correlazione è imperfetta. Anche la massa muscolare stessa è stata inclusa in alcune equazioni di stima della creatinina nelle 24 ore, misurata con l’assorbimetria a raggi X a doppia energia21 o presa in considerazione in modo più indiretto, ad esempio come massa cellulare del corpo misurata con l’analisi dell’impedenza elettrica del corpo totale36. Tuttavia, nello studio di Rule21, l’adattamento del modello per 24 hrUCr stimato con età e sesso era simile a quello stimato con la massa muscolare misurata. Inoltre, le informazioni quantitative sulla massa muscolare non sono solitamente disponibili di routine nella pratica clinica. D’altra parte, l’importanza della massa muscolare come principale contributore alle 24 hrUCr individuali è evidenziata dal fatto che in realtà il principale inconveniente delle formule migliori nella nostra popolazione di studio era la sottostima delle 24 hrUCr in quelli con le più alte 24 hrUCr misurate (forse riflettendo la più alta massa muscolare relativa), in cui la formula Gerber-Mann (che potrebbe essere stata sviluppata in soggetti con massa muscolare relativamente alta) era a sua volta la migliore. Forse si potrebbero offrire equazioni diverse per quei soggetti con un fisico più o meno muscoloso per migliorare la precisione delle stime individuali del 24 hrUCr, e alcuni dati recenti36 indicano che la stima indiretta della massa muscolare potrebbe offrire qualche soluzione.

Nonostante l’approssimabilità dei correlati demografici e antropometrici di cui sopra, la 24 hrUCr può mostrare qualche variazione in relazione ad altri fattori non considerati nelle formule, come la variazione giornaliera nella dieta (assunzione di proteine), l’attività fisica e lo stress emotivo17,18, e la variazione intraindividuale diurna, ora per ora e giorno per giorno del tasso di escrezione della creatinina urinaria è stata dimostrata37. Inoltre, vari stati patologici possono avere un effetto sulla massa muscolare. Per esempio, i pazienti con CKD hanno una 24 hrUCr più bassa rispetto a quelli senza CKD38, e la 24 hrUCr può diminuire con la progressione della malattia renale a causa dell’aumento della degradazione extrarenale della creatinina39.

Per quanto riguarda la generalizzabilità/applicabilità dei nostri risultati, il nostro studio è stato eseguito in pazienti ipertesi ospedalizzati non selezionati che sono stati sottoposti a valutazione clinica e diagnostica eseguita su base di routine, senza una supervisione speciale sulle 24 ore di urina e altri dati clinici raccolti. Pertanto, i nostri risultati possono essere rappresentativi della reale accuratezza della misurazione e della stima delle 24 ore di urina nella pratica clinica ospedaliera di routine. I pazienti del nostro studio sono stati ricoverati a causa di problemi tipici di un servizio specializzato in ipertensione, per lo più ipertensione difficile da controllare o sospetto di ipertensione secondaria. Quindi, a nostro parere, la popolazione dello studio era generalmente rappresentativa dei pazienti caucasici con ipertensione che ricevono cure specialistiche, come quelle fornite da specialisti dell’ipertensione o da unità specializzate nell’ipertensione, e i nostri risultati possono essere generalizzati a tale popolazione. La questione della rappresentatività della nostra popolazione di studio a livello nazionale è stata discussa in modo più dettagliato nel nostro precedente articolo12.

Limitazioni dello studio

Una limitazione della stima della 24 hrUCr utilizzando formule basate sul peso corporeo è la differenza prevista nell’escrezione di creatinina tra due soggetti dello stesso peso, uno dei quali è più obeso e l’altro più muscoloso. Pertanto, ci si può aspettare che la stima del 24 hrUCr sarà sottostimata in un individuo più muscoloso e sovrastimata in un individuo più obeso. Non abbiamo controllato i vari fattori che potenzialmente influenzano la generazione di creatinina/escrezione urinaria, come la dieta e l’attività fisica, ma questi fattori possono avere lo stesso effetto su tutte le formule, e la loro variabilità è ridotta in ambiente ospedaliero. Non abbiamo incluso formule senza variabili antropometriche che riflettono le dimensioni del corpo40,41 e formule che includono parametri spesso non disponibili di routine, come il fosforo nel siero20 e le stime della massa muscolare21,36. Le misurazioni delle 24 ore di riferimento sono state eseguite in una singola raccolta di urine di 24 ore. La raccolta delle urine non è stata supervisionata direttamente e non possiamo escludere errori di raccolta. L’acido para-aminobenzoico non ha potuto essere utilizzato per valutare la completezza della raccolta delle urine nelle 24 ore2 per motivi logistici e finanziari. Tuttavia, nel tentativo di ridurre gli errori di raccolta delle 24 ore, abbiamo incluso solo i pazienti con 24 ore di urina che soddisfano i criteri di inclusione specifici. Infine, i nostri risultati potrebbero non essere rappresentativi per popolazioni con altre caratteristiche razziali/etniche.

Sommario e conclusioni

Nel presente studio, la performance di otto formule per la stima delle 24 hrUCr basata su variabili demografiche e antropometriche è stata confrontata in pazienti ipertesi ospedalizzati. Abbiamo confermato l’utilità generale delle formule di stima delle 24 hrUCr in questa popolazione, ma abbiamo anche trovato differenze significative tra di esse, la migliore ma non ideale essendo le formule CKD-EPI e Rule. Al contrario, la formula Gerber-Mann è stata la migliore in un’analisi ristretta ai soggetti con il più alto valore di 24 hrUCr misurato in relazione alla massa corporea, un potenziale indicatore della raccolta completa delle urine nelle 24 ore ma anche un chiaro correlato della massa muscolare. I risultati sorprendentemente diversi ottenuti con la formula di Mann-Gerber possono essere probabilmente spiegati da criteri di inclusione restrittivi per la completezza della raccolta delle urine di 24 ore di riferimento utilizzata per lo sviluppo di questa formula. I nostri risultati indicano che se una formula di stima delle 24 ore viene utilizzata in una popolazione con una media di 24 ore diversa rispetto alla popolazione in cui è stata derivata, la precisione delle stime è significativamente influenzata.

Si può anche ipotizzare che la questione della completezza delle raccolte di riferimento delle 24 ore utilizzate per lo sviluppo di varie formule non è stata forse adeguatamente affrontata negli studi precedenti, e c’è un potenziale per migliorare tali formule affrontando questo fattore. Infine, l’accordo osservato tra le 24 hrUCr stimate e misurate indica che nei pazienti ipertesi, la stima delle 24 hrUCr utilizzando formule basate su variabili demografiche e antropometriche può effettivamente facilitare la valutazione della completezza delle raccolte di urine di 24 ore eseguite per qualsiasi motivo clinico.