INTRODUZIONE

Il tromboembolismo venoso (TEV) si riferisce a stati patologici che includono sia la trombosi venosa profonda (TVP) che l’embolia polmonare (PE).

Molte società cliniche hanno fatto linee guida ufficiali per la diagnosi di TVP e per la diagnosi di PE. Inoltre, il CLSI (Clinical and Laboratory Standard Institute) ha una linea guida per l’esclusione del tromboembolismo venoso.

Tutte le linee guida concordano sul fatto che la diagnosi di TEV può essere basata sulla probabilità pretest e sul test del D-dimero per i pazienti con una probabilità sufficientemente bassa di TEV:

• Risultato D-dimero negativo – Escludere il paziente
• Risultato D-dimero positivo – Eseguire l’imaging per una diagnosi di conferma

Anche se tutte le linee guida internazionali e locali sulla diagnosi di TEV concordano sul fatto che in pazienti con una probabilità pretestuale sufficientemente bassa, Il test del D-dimero può essere usato per escludere il TEV e che i pazienti con un’alta probabilità di pre-test dovrebbero ricevere subito una diagnostica per immagini di conferma e, se ciò non è possibile, dovrebbero essere trattati subito, non è spiegato esplicitamente in queste linee guida perché il D-dimero non può essere usato per escludere il TEV nei pazienti con alta probabilità di pre-test.

Questo documento spiegherà e illustrerà graficamente perché il D-dimero non può essere usato per escludere il TEV nei pazienti ad alta probabilità di pretest.

La probabilità di pretest, chiamata anche punteggio di probabilità clinica, è la probabilità che una persona abbia una particolare malattia/condizione prima di ottenere qualsiasi risultato del test. La probabilità pretest per grandi gruppi di persone (come la popolazione di un paese) è uguale alla prevalenza della malattia in quel gruppo.

Un diagramma di flusso del protocollo diagnostico può essere simile alla Fig. 1.

FIG. 1: Diagramma di flusso per la diagnosi di trombosi venosa profonda (TVP) o embolia polmonare (PE)

La determinazione pretest si basa su informazioni cliniche e algoritmi. Ci sono diversi modelli di punteggio disponibili come il punteggio di Wells e il punteggio di Ginevra. I punteggi originali includevano tre livelli: “bassa”, “moderata” o “alta” probabilità. I punteggi sono stati semplificati per includere due livelli: “

I pazienti con probabilità pre-test “alta”, “DVT probabile” o “PE probabile” dovrebbero ricevere subito una diagnostica per immagini di conferma e, se ciò non è possibile, dovrebbero essere trattati subito.

I pazienti con probabilità “bassa”, “moderata”, “DVT improbabile” o “PE improbabile” sono testati con il D-dimero. Un risultato negativo del D-dimero significa che la TVP o l’EP possono essere escluse. Un risultato positivo del D-dimero significa che il paziente deve sottoporsi a ulteriori esami di imaging per diagnosticare se ha o meno una TVP o un’EP. Questo rende l’esclusione lo scopo principale del test del D-dimero. Un test usato per escludere deve avere un alto valore predittivo negativo, in modo che possiamo essere sicuri che i pazienti che escludiamo non sono malati.

INFLUENZA DELLA PREVALENZA SUL VALORE PREDITTIVO NEGATIVO

Il valore predittivo di un test è una misura in percentuale delle volte che il valore (positivo o negativo) è il valore vero, cioè la percentuale di tutti quelli che hanno un valore negativo.Cioè la percentuale di tutti con un test positivo che sono effettivamente malati è il valore predittivo positivo (PPV) e la percentuale di tutti con un test negativo che non sono malati è il valore predittivo negativo (NPV).

I valori predittivi dipendono dalla sensibilità e dalla specificità del test. Tuttavia, la prevalenza, cioè la frazione di persone malate nella popolazione testata, ha anche un forte impatto sui valori predittivi.

FIG. 2: Valori predittivi in funzione della prevalenza. Sensibilità del test = 90 %, specificità = 90 %.

Come si può vedere nella Fig. 2, il NPV diminuisce con l’aumentare della prevalenza della malattia e il PPV aumenta con l’aumentare della prevalenza della malattia. Per capirne il motivo, consideriamo due popolazioni:

• Nessuno nella popolazione è malato (prevalenza = 0 %). Quando ci sono solo persone sane in una popolazione, ogni risultato negativo è un risultato vero-negativo e il NPV è del 100%.
  Ogni risultato positivo è un risultato falso-positivo e il PPV è dello 0%.

• Tutti in una popolazione sono malati (prevalenza = 100 %). Quando ci sono solo persone malate in una popolazione, ogni risultato negativo è un risultato falso negativo e il NPV è 0 %.
  Ogni risultato positivo è un risultato vero positivo e il PPV è 100 %.

Così possiamo vedere che la prevalenza della malattia influisce sul PPV influenzando i tassi di vero-positivo e di falso-positivo e il NPV influenzando i tassi di vero-negativo e di falso-negativo.

Poiché il valore predittivo negativo è la preoccupazione principale per un test del D-dimero, mi concentrerò su questo nel seguito.

Perché i test del D-dimero dovrebbero essere usati solo per pazienti con bassa/modesta/incerta probabilità di test

La sensibilità del test ha una forte influenza sul valore predittivo negativo. Questo perché abbassare la sensibilità significa principalmente aumentare il numero di risultati falsi negativi; vedi Fig. 3.

FIG. 3: Influenza della sensibilità sul valore predittivo negativo. Specificità del test = 50 %.

L’influenza della specificità sul valore predittivo negativo è minima perché abbassare la specificità significa principalmente aumentare il numero di risultati falsi positivi; vedi Fig. 4.

FIG. 4: Influenza della specificità sul valore predittivo negativo. Sensibilità del test = 95 %.

Nelle linee guida per la diagnosi di TVP ed EP i test del D-dimero, che possono essere utilizzati nella diagnosi, sono raggruppati in :

• Saggi altamente sensibili. Sensibilità diagnostica ≥ 95 %.
  Può essere usato per escludere DVT o PE in pazienti con probabilità pre-test “bassa”, “moderata”, “DVT improbabile” o “PE improbabile”.

• Saggi moderatamente sensibili. Sensibilità diagnostica Può essere utilizzato per escludere la TVP o l’EP in pazienti con probabilità pre-test “bassa”, “DVT improbabile” o “PE improbabile”.

I test del D-dimero per agglutinazione del sangue intero nel punto di cura sono noti per avere sensibilità di ~85% mentre i test ELISA hanno sensibilità di ~95%. Le specificità differiscono notevolmente tra i test del D-dimero, ma possono essere tipicamente nell’intervallo del 30-70%. Pertanto, quanto segue si basa sul confronto del VAN in funzione della prevalenza per due saggi ipotetici, che chiameremo saggio95 e saggio85:

• Assay95
  • Sensibilità 95 % (il limite inferiore di sensibilità nel gruppo ad alta sensibilità dei test del D-dimer test)
  • Specificità 50 %
• Assay85
  • Sensibilità 85 % (una sensibilità tipica nel gruppo di sensibilità moderata dei test D-dimero)
  • Specificità 50 %.

Ora, perché i test del D-dimero non dovrebbero essere utilizzati per escludere il tromboembolismo venoso nei pazienti con “alta” probabilità pretest? Per capirlo dobbiamo capire cosa ci dice un valore predittivo negativo.

Se il NPV è del 95%, sappiamo che nel 95% dei casi in cui abbiamo un risultato negativo il paziente non è malato. Poi sappiamo anche che nel 5 % dei casi in cui abbiamo un risultato negativo il paziente è effettivamente malato.

Se scartiamo tutti con un risultato negativo e il VAN è del 95 %, allora il 5 % di tutti quelli che scartiamo in base a un risultato negativo saranno malati. Nel nostro caso, dove parliamo di pazienti sospettati di tromboembolia venosa, le conseguenze di una diagnosi errata possono essere gravi e includere un’embolia polmonare fatale.

Qual è un NPV accettabile? Preferibilmente dovrebbe essere del 100%, ma questo non è sempre possibile. La Food and Drug Administration (FDA) statunitense richiede diversi livelli di autorizzazione per i test del D-dimero a seconda che l’indicazione sia destinata all’uso come “aiuto nella diagnosi di TEV” o per “esclusione di TEV”.

Tuttavia, per quanto riguarda il NPV il requisito della FDA è lo stesso per entrambe le indicazioni: NPV ≥ 97%. Quando questo requisito è raggiunto, il 3 % o meno di coloro che vengono scartati sulla base di un risultato negativo del D-dimero saranno malati.

La linea guida per la diagnosi della TVP dell’American College of Chest Physicians stima che la prevalenza della TVP nel gruppo a “bassa” probabilità di interpretazione è ~5,0 %, nel gruppo a “moderata” probabilità di interpretazione è ~17 % e nel gruppo ad “alta” probabilità di interpretazione è ~53 %.

Il documento di consenso nazionale spagnolo sulla diagnosi, la stratificazione del rischio e il trattamento dei pazienti con embolia polmonare stima che la prevalenza dell’EP nel gruppo a “bassa” probabilità di interpretazione è ~10%, nel gruppo a “moderata” probabilità di interpretazione è ~25% e nel gruppo ad “alta” probabilità di interpretazione è >60%.

La prevalenza per la probabilità di pretest “DVT improbabile” è ~6 % e la prevalenza per la probabilità di pretest “PE improbabile” è ~12 % .

Questo significa che i VAN per i gruppi con probabilità di pretest “improbabile” saranno abbastanza simili ai VAN per i corrispondenti gruppi con probabilità di pretest “bassa” (prevalenza ~5 % e ~10 %, rispettivamente) e quindi non vengono trattati separatamente.

Quando la prevalenza stimata viene utilizzata per calcolare i VAN per i nostri due ipotetici test del D-dimero, otteniamo i VAN elencati nella tabella I.

Se confrontiamo i valori con il requisito FDA di NPV ≥ 97%, possiamo vedere che questo requisito è soddisfatto solo per Assay95 per i gruppi a “bassa” e “moderata” probabilità di interpretazione. Per il saggio85 è soddisfatto solo per i gruppi a “bassa” probabilità di interpretazione.

Nessuno dei saggi ha un NPV sufficientemente alto da essere usato per il rule-out nei gruppi ad “alta” probabilità di interpretazione. Se fossero usati per i gruppi ad “alta” probabilità di interpretazione, il caso peggiore sarebbe l’uso del saggio 85 per escludere i pazienti con PE ad “alta” probabilità di interpretazione. In questo caso il 31% di quelli scartati sarebbe effettivamente malato e ad alto rischio di un’EP fatale. Questo perché il NPV è del 69 %.

Significa che quando scartiamo i pazienti con un risultato negativo del D-dimero, il 69% di loro non sarà malato, ma il restante 31% sarà malato.

			Probabilità pre-test
Stato di malattia	Saggio	Sensibilità*	“Bassa”	“Moderata”	“Alta”
			Valore predittivo negativo, %
DVT	Saggio95	95 %	100	98	90
	Saggio85	85 %	98	94	75
PE	Saggio95	95 %	99	97	87
	Saggio85	85 %	97	91	69

TABELLA I: Valori predittivi negativi per diversi gruppi di probabilità pre-test e per DVT e PE
*Specificità = 50 %

I dati della Tabella I sono illustrati graficamente in Fig. 5 e Fig. 6; vedi sotto.

FIG. 5: Valori predittivi negativi in funzione della prevalenza. Prevalenza di TVP per i gruppi a “bassa”, “moderata” e “alta” probabilità di pre-test.

FIG. 6: Valori predittivi negativi in funzione della prevalenza. Prevalenza di PE per i gruppi a “bassa”, “moderata” e “alta” probabilità di pre-test.

Dalle Fig. 5 e Fig. 6 si può notare che il saggio85 con la sensibilità più bassa può essere usato solo in popolazioni con una prevalenza molto bassa di TVP o PE, corrispondente alla prevalenza nei gruppi a “bassa” probabilità di interpretazione, mentre il saggio95 con l’alta sensibilità può essere usato in un intervallo di prevalenza più ampio, corrispondente alla prevalenza nei gruppi a “bassa” e “moderata” probabilità di interpretazione.