2.8 Variazione fenotipica di FEO, PDB2, ESH, PEBD, e JPD2

Perché FEO(Am)16 è più lieve di FEO(Ger)17,18 e FEO(NI),20-25 nonostante una duplicazione identica in TNFRSF11A3 che codifica RANK, rimane poco chiaro. Forse una maggiore esposizione al sole, i livelli di vitamina D o l’assunzione di calcio nella dieta hanno diminuito la gravità della FEO(Am). Ci potrebbero anche essere diverse cure dentali o interventi farmacologici. Una significativa influenza di genere, o il condizionamento della dominanza sinistra-destra dove appare l’osteolisi, non sono stati osservati nella FEO(Am).16 Tuttavia, il trauma, illustrato dall’ortodonzia che attiva gli OC per rimuovere l’osso in modo che i denti possano muoversi, forse incita la malattia osteolitica/espansa (vedi più avanti).

Nella PDB, il microambiente del midollo è particolarmente osteoclastogenico.46 L’infezione da paramyxovirus è stata studiata come fattore patogenetico (capitolo 25).9,46 Infatti, gli OC nella FEO(NI) contengono inclusioni nucleari considerate simili alla PDB. Tuttavia, le inclusioni nucleari simili a PDB sono state identificate solo in 1 su 12 OC nella lesione litica studiata in un paziente FEO(Am).16 Altri due pazienti FEO(Am) studiati al microscopio elettronico non avevano inclusioni OC. Forse la differenza di gravità tra FEO(Am)16 e FEO(NI) o FEO(Ger) coinvolge le infezioni virali passate. Le inclusioni nucleari non sono state ricercate in PDB2, ESH, PEBD, o JPD2. Tuttavia, FEO illustra come le lesioni scheletriche focali possono essere un reperto importante in una malattia metabolica ossea mendeliana.

La scarsa riparazione senza osteosclerosi o iperostosi durante l’espansione osteolitica di un intero osso lungo in FEO rispetto a PDB non è compresa. Anche se tutte le ossa non sono ugualmente colpite nella FEO, l’osso intrecciato esteso suggerisce che in qualche modo la mutazione RANK compromette gli OB così come gli OC. Una volta che l’osteolisi ha fatto il suo corso nella FEO, l’osso espanso si riempie di grasso, forse perché le cellule staminali mesenchimali precursori si differenziano in adipociti e non in OB.16 Comprensibilmente, le lesioni avanzate non rispondono quindi alla terapia antiriassorbente.16

La storia medica di una paziente FEO(Am) ha suggerito che la gravidanza (un momento in cui il turnover scheletrico accelera) può aggravare la malattia osteolitica.16 Inoltre, la madre con ESH ha sperimentato l’ipercalcemia durante l’allattamento.41 Per estensione, gli effetti della pillola anticoncezionale o della terapia ormonale sullo scheletro della FEO meritano un’indagine.

Forse il trauma spiega in parte la natura focale delle lesioni osteolitiche viste nelle principali ossa lunghe e la distruzione dei denti della FEO, e anche le falangi espanse nella PDB2 e ESH. Infatti, il trauma è stato postulato per iniziare le lesioni osteolitiche nel PDB classico.47,48 Diversi individui con FEO(Am) hanno dato storie coerenti con questa possibilità.16 Può essere che le fratture macroscopiche o microscopiche in FEO iniziano la riparazione scheletrica che diventa squilibrata a causa del numero eccessivo e l’azione di OCs. L’osteolisi potrebbe quindi progredire incontrollata fino a coinvolgere l’intero osso, come nel PDB.9,47,48 Infatti, le prove che favoriscono il trauma nella patogenesi della lisi dei tessuti duri nella FEO includono la notevole perdita di denti che si è verificata in un giovane con FEO(Am) che ha iniziato l’ortodonzia a 11 anni di età.16 Solo lui tra i suoi parenti ha subito una perdita di denti impressionante. Il bracing sposta i denti attivando gli OC all’interno dell’osso alveolare. Al contrario, l’IER e la distruzione dei denti erano comuni anni fa in FEO(NI), e quindi improbabile spiegato da un trauma ortodontico. Inoltre, diversi individui hanno avuto biopsie della cresta iliaca per FEO(Am) e non hanno sviluppato lesioni osteolitiche.16 Tuttavia, evitare traumi e ortodonzia (a meno che forse non ci sia un controllo farmacologico del disturbo) sembra prudente per FEO, PDB2, ESH, PEBD, e JPD2.

FEO varia notevolmente in “penetrance” (espressione) da paziente a paziente e da famiglia a famiglia con la mutazione 84dup18. Tra le prime parentele riportate, FEO(Ger)17,18 e FEO(NI)20-27 hanno manifestato una grave malattia osteolitica/espansa poliostatica e talvolta una degenerazione osteosarcomatosa. Al contrario, quelli con FEO(Am) sviluppavano solo una malattia monoostotica, raramente avevano gravi problemi dentali, e non è stata riportata alcuna neoplasia ossea.16 Importante, Hughes et al.3 hanno confermato tramite analisi dell’aplotipo che questi primi tre generi FEO riportati non erano correlati, aiutando a spiegare come ci possano essere variazioni interfamiliari. Le differenze tra gli individui affetti e le parentele nonostante le identiche mutazioni RANK rifletterebbero probabilmente anche ulteriori fattori genetici, epigenetici, ambientali e così via. FEO(Sp) ha mostrato che la malattia osteolitica/espansa dell’osso potrebbe essere poco comune nei FEO, con la sordità come complicazione più prevalente.30 Forse la sufficienza di calcio e vitamina D in FEO(Am) e FEO(Sp) ha aiutato a trattenere l’ormone paratiroideo dall’incitare ulteriormente qualsiasi “rivolta” da parte dei FEO OCs.16 Nel 2011, van Hul49 ha esaminato alcuni dei modificatori genetici delle malattie ossee monogeniche che stiamo studiando in FEO. Finora, le duplicazioni documentate per causare l’attivazione costitutiva di RANK porterebbero a quattro, cinque, sei e nove estensioni aminoacidiche del peptide di segnale di RANK. Da notare che queste diverse duplicazioni sembrano causare diversi fenotipi dentoossei attualmente considerati entità separate. PDB2 e ESH differiscono da FEO in parte per la loro assenza di malattia focale osteolitica/espansiva nelle principali ossa lunghe (si manifesta invece nelle piccole ossa tubolari delle dita), e per la loro episodica ipercalcemia.11,37,41 A sua volta, la PDB2 differisce dalla ESH perché i risultati radiologici della PDB2 in età adulta assomigliano alla classica PDB poliostotica (ma con un’insolita osteosclerosi all’interno della mascella e una mandibola allargata),37,38 mentre la ESH presenta un disturbo scheletrico generalizzato di iperostosi e osteosclerosi.11 PEBD provoca ossa a conchiglia in modo diffuso.8 JPD2 assomiglia più da vicino a ESH e JPD.13 Quindi, FEO, PDB2, ESH, PEBD, e JPD2 sono attualmente considerati disordini allelici (in effetti “esonici”) di TNFRSF11A gain-of-function.