2 febbraio 2017, di NCI Staff

I risultati di uno studio clinico suggeriscono che un farmaco mirato che è legato a un isotopo radioattivo per aiutare a uccidere le cellule tumorali potrebbe presto essere una nuova opzione di trattamento per alcuni pazienti con tumori neuroendocrini (NETs) avanzati. Quelli che sono stati trattati con il nuovo farmaco, 177Lu-Dotatate, hanno vissuto sostanzialmente più a lungo senza che il loro cancro progredisse rispetto ai pazienti che hanno ricevuto alte dosi di octreotide LAR (Sandostatin® LAR Depot).

I risultati suggeriscono anche che il farmaco può migliorare la durata complessiva della vita dei pazienti. Ma più lungo follow-up è necessario prima che sia chiaro se questo è il caso, ha detto il ricercatore principale dello studio, Jonathan Strosberg, M.D., del Moffitt Cancer Center di Tampa, FL.

I risultati sono stati pubblicati il 12 gennaio nel New England Journal of Medicine (NEJM).

I partecipanti alla sperimentazione avevano avanzato NETs che ha originato nella parte centrale del loro tratto gastrointestinale, noto come midgut NETs. Pochi trattamenti hanno dimostrato di essere efficace in pazienti con midgut NETs che hanno smesso di rispondere alle terapie standard, Dr. Strosberg ha detto.

Particolarmente dato i limitati effetti collaterali visti nel processo, i risultati della sperimentazione sono “molto incoraggianti,” ha continuato.

Sulla base dei dati precedenti dello studio e di studi più piccoli condotti principalmente in Europa, 177Lu-Dotatate è attualmente in fase di revisione da parte della Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento di pazienti con NETs midgut così come quelli con NETs in diverse altre parti del tratto gastrointestinale.

Targeting e uccisione delle cellule NET

Le NET hanno origine nelle cellule neuroendocrine, che assomigliano in gran parte a cellule nervose ma si comportano come cellule endocrine, o produttrici di ormoni. Le cellule neuroendocrine svolgono importanti funzioni fisiologiche nei polmoni e nel tratto gastrointestinale.

Anche se sono stati identificati almeno 40 diversi tipi di NET, comprese forme benigne, questi tumori sono relativamente rari. Sono anche famigerati per il loro diverso, o eterogeneo, comportamento, anche tra quelli che si formano nella stessa posizione anatomica.

I NET che si formano nel midgut – tipicamente definito come l’area dalla porzione centrale dell’intestino tenue (digiuno) alla porzione iniziale del colon (colon ascendente) – sono i NET cancerosi più comuni. I pazienti che sviluppano NET metastatici dell’intestino medio hanno una prognosi sfavorevole, con solo circa la metà che sopravvive per 5 anni o più.

La maggior parte delle terapie attuali per i NET sfruttano il fatto che questi tumori sovraesprimono i recettori per un ormone chiamato somatostatina. Quando la somatostatina si lega a questi recettori, blocca le cellule dal rilasciare quantità eccessive di alcuni altri ormoni, come la serotonina e gli ormoni della crescita.

Tra gli altri problemi, i NET possono rilasciare grandi quantità di ormoni nel sangue, causando numerosi problemi come diarrea e vampate – una condizione nota come sindrome carcinoide.

La somatostatina stessa rimane in circolazione solo per poche ore. Così diverse formulazioni, o analoghi, di somatostatina che possono rimanere vitali in circolazione più a lungo sono diventati il fondamento del trattamento NET.

Gli analoghi della somatostatina attualmente approvati dalla FDA, tuttavia, come octreotide LAR, principalmente solo stabilizzare i tumori e ritardare la loro crescita piuttosto che ridurli, Dr. Strosberg spiegato.

177Lu-Dotatate è diverso dagli altri analoghi della somatostatina usati per trattare i NET in un modo importante: incorpora un isotopo radioattivo.

Il componente analogo della somatostatina del farmaco è octreotate, che ha un’affinità più forte di altri analoghi della somatostatina per un recettore chiave sulle cellule NET, ha detto il dottor Strosberg. L’isotopo radioattivo a cui è legato è 177lutetium.

Gli analoghi della somatostatina a due componenti non sono nuovi. Sono stati anche testati come agenti di imaging per localizzare i tumori utilizzando scansioni PET, e almeno uno è stato approvato dalla FDA per questo scopo.

Nel caso del 177Lu-Dotatate, tuttavia, l’isotopo radioattivo gioca un ruolo terapeutico: una volta consegnato al tessuto tumorale, il dottor Strosberg ha spiegato, il farmaco ha un effetto molto più sostanziale di uccisione delle cellule, o citotossico, rispetto ai tradizionali analoghi della somatostatina.

Risposta migliorata del tumore, sopravvivenza

Lo studio ha assegnato in modo casuale 229 pazienti con NET metastatici dell’intestino medio che stavano progredendo con un analogo della somatostatina a ricevere 177Lu-Dotatate o octreotide LAR ad alto dosaggio.

I pazienti che hanno ricevuto 177Lu-Dotatate hanno anche ricevuto una dose standard di octreotide per controllare i sintomi. L’octreotide LAR ad alta dose non è considerato uno standard di cura in questa popolazione di pazienti, ha notato il dottor Strosberg. Ma perché è spesso usato nella clinica in questo modo, i ricercatori dello studio e le autorità di regolamentazione hanno ritenuto che fosse una “scelta ragionevole” per l’uso nel gruppo di controllo, ha spiegato.

Lo studio, chiamato NETTER-1, è stato finanziato dal produttore del farmaco, la società francese Advanced Accelerator Applications, ed è stato condotto principalmente negli ospedali degli Stati Uniti e in Europa.

A 20 mesi dall’inizio del trattamento, circa il 65% dei pazienti nel gruppo 177Lu-Dotatate e solo l’11% nel gruppo di controllo non aveva avuto una progressione della malattia. Nel complesso, il 18% dei pazienti nel gruppo 177Lu-Dotatate ha sperimentato una significativa riduzione del tumore, rispetto a solo il 3% nel gruppo octreotide LAR.

Storicamente, le risposte tumorali in questi pazienti sono rare. Quindi i tassi di risposta tumorale a due cifre visti in questo studio “sono molto alti”, ha detto.

C’erano quasi il doppio dei decessi tra i pazienti nel gruppo octreotide LAR ad alta dose rispetto al gruppo 177Lu-Dotatate: 26 contro 14. I dati disponibili suggeriscono che il 177Lu-Dotatate “probabilmente ha un effetto sulla sopravvivenza”, ha detto il dottor Strosberg. “Speriamo che per i pazienti, questo sarà confermato nell’analisi finale.”

Data la natura eterogenea dei NET, era importante avere una sperimentazione di fase III di questa terapia strettamente in pazienti con NETs midgut, ha detto Electron Kebebew, M.D, capo del ramo di oncologia endocrina nel centro di ricerca sul cancro dell’NCI.

“I risultati dello studio sono significativi, e fornisce un nuovo trattamento alternativo” per i pazienti con malattia avanzata, ha detto.

Ma il dottor Kebebew ha avvertito che sono necessari più dati per capire meglio chi è più probabile che benefici del trattamento con 177Lu-Dotatate. I pazienti erano ammissibili a partecipare alla sperimentazione se la loro malattia era progredita entro 3 anni dopo l’inizio del trattamento, ha notato.

Includendo i pazienti con un intervallo relativamente lungo alla progressione del cancro potrebbe avere distorto i dati di sopravvivenza libera da progressione o complessiva rispetto a ciò che è stato visto in studi che testano altre terapie, il dottor. Kebebew ha detto.

Effetti collaterali limitati finora

Gli analoghi della somatostatina legati agli isotopi radioattivi possono causare gravi problemi renali ma, almeno fino ad oggi, non ci sono state prove di questo problema nello studio NETTER-1.

Anche se più pazienti che hanno ricevuto 177Lu-Dotatate hanno sperimentato effetti collaterali, gli effetti tossici gravi erano limitati e gestibili, ha spiegato il dottor Strosberg.

Sarà importante monitorare i pazienti a lungo termine, ha detto il dottor Kebebew, perché “abbiamo visto i pazienti avere funzione renale progressivamente in declino” dopo il trattamento con questi agenti.

Il problema più comune legato al trattamento nello studio era nausea e vomito. Ma questi problemi di solito non erano causati dal 177Lu-Dotatate, ma piuttosto dall’infusione di accompagnamento di un cocktail di circa 20 aminoacidi per aiutare a prevenire eventuali danni ai reni, ha detto il dottor Strosberg.

Al di fuori della prova, i pazienti trattati in Europa – dove 177Lu-Dotatate è stato sviluppato ed è stato ampiamente studiato – di solito ricevono infusioni di solo due aminoacidi insieme con il farmaco e sperimentare molto meno nausea, ha continuato.

Nel giugno 2016, la FDA ha concesso la revisione prioritaria per la New Drug Application presentata da Advanced Accelerator Applications per 177Lu-Dotatate, il che significa che avrebbe accelerato il suo processo di revisione.

Ma alla fine dello scorso anno, l’agenzia ha richiesto revisioni su come sono stati presentati i dati a sostegno della domanda e ulteriori dati sulla sicurezza del farmaco e i suoi effetti in diversi sottogruppi di pazienti, che ha ritardato la decisione se approvare il farmaco.