Il fattore nucleare eritroide 2-correlato 2 (NRF2) è un regolatore chiave della risposta antiossidante cellulare. Gli antiossidanti fenolici sono noti da tempo per proteggere contro i cancerogeni chimici, in genere attivando il percorso NRF2. Numerosi studi clinici di attivatori NRF2 sono in corso per il trattamento di disturbi che vanno dal cancro alla schizofrenia. Un attivatore NRF2, il dimetil fumarato, è approvato per il trattamento della sclerosi multipla. L’attivazione prolungata di NRF2, tuttavia, causa danni ai tessuti: Negli studi clinici per il diabete di tipo 2, gli attivatori NRF2 hanno inizialmente mostrato una promessa per la protezione renale, ma gli studi di lunga durata sono stati interrotti presto a causa dell’aumento della mortalità, dell’ipertensione e dell’albuminuria. Ci può essere un ruolo per gli inibitori NRF2 nella medicina clinica.

Per capire meglio il ruolo di NRF2 nello sviluppo dell’ipertensione e della nefropatia nel diabete, Zhao et al. hanno studiato la relazione tra NRF2 e l’espressione genica del sistema renina-angiotensina (RAS) nel rene del topo. L’iperglicemia ha aumentato l’espressione di NRF2 nelle cellule del tubulo prossimale renale murino, attivando il RAS con un aumento dell’angiotensinogeno e dell’espressione dell’enzima di conversione dell’angiotensina e una diminuzione dell’espressione dell’enzima di conversione dell’angiotensina-2 e del recettore dell’angiotensina 1-7. Come previsto, l’attivazione del RAS ha portato a ipertensione nei topi diabetici. La delezione di Nrf2 ha invertito il modello di espressione genica RAS, abbassato la pressione sanguigna, e attenuato lo sviluppo della fibrosi tubulointerstiziale nei topi diabetici.

Trasfezione delle cellule del tubulo prossimale renale di ratto con Nrf2 piccolo interferente RNA (siRNA) ha ridotto l’espressione nucleare NRF2 solo nel contesto di iperglicemia. Nrf2 siRNA ha anche impedito l’attivazione del RAS a livello di mRNA. Il pretrattamento con l’inibitore NRF2 trigonellina ha impedito l’espressione dell’mRNA di RAS stimolato dall’iperglicemia. Questo effetto della trigonellina è stato abolito dall’attivatore NRF2 oltipraz. Nel modello di topo diabetico, il trattamento con trigonellina ha diminuito la pressione sanguigna, attenuato il danno renale, e diminuito l’espressione del gene di attivazione RAS. Questi effetti sono stati anche invertiti da oltipraz. In sintesi, l’attivazione NRF2 da stress ossidativo da iperglicemia stimola l’espressione genica intrarenale RAS, contribuendo allo sviluppo di ipertensione e nefropatia. Modulare questo percorso potrebbe essere importante per la prevenzione delle complicanze del diabete.