Cosa ogni medico deve sapere:

La neutropenia congenita grave (SCN) è un raro disordine eterogeneo caratterizzato da neutropenia cronica grave (conta assoluta dei neutrofili inferiore a 500/uL) e arresto della maturazione dei neutrofili allo stadio di promielociti/mielociti, dovuto a un difetto genetico costituzionale.

I pazienti con SCN sono solitamente diagnosticati nel primo anno di vita e presentano infezioni frequenti e/o pericolose per la vita. Esistono forme autosomiche recessive, autosomiche dominanti e sporadiche. La forma autosomica recessiva di SCN, nota in particolare come sindrome di Kostmann, è stata descritta nel 1956 ed è ora nota per essere dovuta a mutazioni della proteina X-1 associata a HCLS1 (HAX1). Il 50% delle forme autosomiche dominanti di SCN sono attribuite alle mutazioni ELANE (precedentemente ELA2).

Il principale trattamento è il trattamento di supporto con fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) titolato per mantenere un ANC (conta assoluta dei neutrofili) di 1.000-2.000/uL. Il trapianto di midollo osseo è l’unica opzione curativa. Sono necessari midolli ossei annuali a causa del rischio di trasformazione in sindrome mielodisplastica (MDS)/leucemia mieloide acuta (AML) nella SCN non sindromica.

Siete sicuri che il vostro paziente abbia una grave neutropenia congenita? Cosa dovrebbe aspettarsi di trovare?

I pazienti con neutropenia congenita grave di solito si presentano nel primo anno di vita con:

• Grave neutropenia persistente, ANC inferiore a 500/uL

• Infezioni frequenti e pericolose per la vita. Febbre ricorrente, afte, gengiviti, otite media, polmonite, ascessi epatici e infezioni della pelle sono comuni

• Arresto della maturazione dei precursori dei neutrofili nel midollo osseo allo stadio di promielociti/mielociti

Attenzione ad altre condizioni che possono simulare una grave neutropenia congenita:

Nutropenia ciclica

Caratterizzata da oscillazioni regolari nel numero di neutrofili con una media di cicli di 21 giorni e un periodo di nadir da 3 a 6 giorni, associati a monocitosi reciproca dovuta a mutazioni nel gene ELANE. I pazienti presentano febbre e afte ricorrenti, così come altre infezioni. Il decorso clinico è generalmente più benigno rispetto ai pazienti con SCN, anche se il G-CSF è spesso impiegato. La diagnosi è confermata dalla valutazione dell’emocromo completo con differenziali (CBCPD) fatto due volte alla settimana per 6 settimane.

Nutropenia autoimmune dell’infanzia

Distruzione immunitaria dei neutrofili dovuta ad autoanticorpi acquisiti neutrofilo-specifici. Spesso identificata incidentalmente in quanto i pazienti hanno generalmente un decorso clinico benigno senza un aumento significativo del rischio di infezioni. Di solito non sono necessari né antibiotici profilattici né G-CSF umano ricombinante. Si prevede che si risolva spontaneamente entro mesi o pochi anni.

Neonatal alloimmune neutropenia

Distruzione immunitaria dei neutrofili, dovuta a una risposta immunitaria materna agli alloantigeni fetali dei neutrofili fetali che portano antigeni diversi dai neutrofili della madre, simile alla malattia Rh del neonato. La neutropenia può essere grave e durare fino a 3 mesi.

Neonatale neutropenia isoimmune

Distruzione immunitaria dei neutrofili dovuta al trasferimento passivo di autoanticorpi materni di immunoglobulina G (IgG) verso antigeni specifici dei neutrofili, nei neonati di madri con neutropenia autoimmune. Spesso visto con madri che hanno lupus eritematoso sistemico. La neutropenia può essere grave ma generalmente dura meno di 6 settimane.

• Leucemia promielocitica (AML-M3)

• Nutropenia indotta da farmaci

Quali individui sono più a rischio di sviluppare una grave neutropenia congenita:

I pazienti con una storia familiare nota di SCN sono più a rischio di malattia. Entrambi i sessi sono colpiti allo stesso modo. Gli afroamericani sono meno frequentemente colpiti.

Quali studi di laboratorio si devono ordinare per aiutare a fare la diagnosi e come si devono interpretare i risultati?

• Esame completo con piastrine e differenziale

• Anticorpi anti-neutrofili

  .neutrofili

• Aspirazione del midollo osseo con citometria a flusso e citogenetica per escludere la leucemia

• Immunoglobuline quantitative per escludere la disgammaglobulinemia

• Test del gene ELANE e nelle famiglie consanguinee, test del gene HAX-1

Quali studi di imaging (se presenti) saranno utili per fare o escludere la diagnosi di neutropenia congenita grave?

Gli studi di imaging non giocano un ruolo significativo nella diagnosi di SCN, anche se gli studi di imaging diretti possono servire a confermare/caratterizzare le infezioni.

Se si decide che il paziente ha una neutropenia congenita grave, quali terapie si devono iniziare immediatamente?

G-CSF ad una dose iniziale di 5mcg/kg/dose giornaliera per via sottocutanea deve essere iniziato immediatamente una volta riconosciuta la diagnosi. Se l’ANC non migliora entro 14 giorni, aumentare la dose di G-CSF a 5 mcg/kg/dose sottocutanea, due volte al giorno. La dose di G-CSF può essere raddoppiata ogni 14 giorni se l’ANC del paziente non aumenta a 1.000/uL, fino a raggiungere una dose di 80mcg/kg.

Se il paziente non risponde, il trapianto di midollo osseo è l’unico ricorso. Per i pazienti che rispondono al G-CSF, la dose deve essere titolata per raggiungere un ANC da 1.000 a 2.000/uL. Inoltre, devono essere iniziati antibiotici appropriati diretti a qualsiasi infezione attiva.

Terapie più definitive?

Una volta riconosciuta la diagnosi di SCN e iniziato il G-CSF, il paziente deve essere valutato per un trapianto di cellule staminali (SCT), poiché lo SCT è l’unica cura definitiva. Per i pazienti con un fratello compatibile, il trapianto allogenico di midollo osseo (BMT) dovrebbe essere considerato come terapia di prima linea.

Un SCT allogenico da donatore non apparentato dovrebbe essere considerato anche per i pazienti che non rispondono a 80mcg/kg di G-CSF, poiché questi pazienti sono a maggior rischio di complicazioni infettive e trasformazione in MDS/AML.

Quali altre terapie sono utili per ridurre le complicazioni?

Gli antibiotici profilattici non sono richiesti di routine per i pazienti che sono in grado di mantenere un ANC da 1.000 a 2.000/uL mentre sono sotto G-CSF.

Cosa si dovrebbe dire al paziente e alla famiglia sulla prognosi?

Prima dell’avvento del G-CSF alla fine degli anni ’80, i pazienti con SCN erano gestiti con osservazione e cicli ripetuti di antibiotici poiché non esistevano trattamenti primari efficaci. I pazienti generalmente soccombevano all’infezione nella prima o seconda decade di vita. Tuttavia, ora che il G-CSF è usato di routine nella gestione della SCN con il 90% dei pazienti che rispondono, i risultati sono notevolmente migliorati per quanto riguarda le complicazioni infettive. Tuttavia, il rischio cumulativo di mielodisplasia o leucemia acuta a 10 anni di osservazione del trattamento con G-CSF è del 21%.

Gli obiettivi attuali della terapia includono l’inizio immediato del trattamento con G-CSF per ridurre al minimo le complicazioni infettive, la considerazione di SCT per i pazienti con un donatore fratello compatibile o per quei pazienti che sono refrattari al trattamento, e di monitorare annualmente i pazienti per la trasformazione in MDS/AML con un aspirato di midollo osseo con citogenetica.

Che cosa succede se gli scenari.

Che cosa succede se il paziente ha la febbre?

Per temperature superiori a 38,3°C, i pazienti con un ANC inferiore a 1.000/uL devono essere valutati urgentemente da un medico. Si devono ottenere emocolture e urine, somministrare antibiotici ad ampio spettro e il paziente deve essere ricoverato in osservazione per almeno 48 ore per confermare le colture negative. Ulteriori esami dovrebbero essere dettati dai sintomi che il paziente presenta.

Patofisiologia

La SCN è una malattia eterogenea che risulta da una varietà di mutazioni genetiche, ognuna delle quali culmina in un arresto dello sviluppo dei neutrofili allo stadio di promielociti/mielociti e una scarsità di neutrofili circolanti, con conseguente aumento del rischio di infezioni.

La lesione più comune è una mutazione nel gene ELAINE, che codifica per l’elastasi dei neutrofili e rappresenta il 50% dei casi autosomici dominanti di SCN. L’elastasi dei neutrofili è una serina proteasi sintetizzata nelle prime fasi della formazione dei granuli primari nei promielociti. È interessante notare che le mutazioni ELANE provocano neutropenia non necessariamente attraverso la perdita della funzione della proteasi secondaria alla mutazione, ma invece, attraverso l’innesco della risposta proteica non spiegata nella cellula con conseguente apoptosi cellulare precoce.

Nella parentela originale descritta da Kostmann con SCN autosomica recessiva, la mutazione causale è nel gene HAX1. Si suggerisce che HAX1 sia coinvolto nella stabilizzazione del potenziale di membrana mitocondriale nei neutrofili. Si ritiene che la rottura di HAX1 abbia come risultato il mancato mantenimento della normale funzione mitocondriale e l’accelerazione dell’apoptosi.

Quali altre manifestazioni cliniche possono aiutarmi a diagnosticare la neutropenia congenita grave?

I pazienti con SCN hanno spesso ulcere orali, gengive sanguinanti o gengiviti all’esame dell’orofaringe, così come frequenti infezioni della pelle.

Poiché la maggior parte della SCN è ereditabile, è importante chiedere di eventuali altri membri affetti della famiglia. Informarsi sulla perdita precoce dei denti, sulle frequenti infezioni e/o sulla morte improvvisa per un’infezione eccessiva può essere utile. Inoltre, confermare se il paziente ha fratelli e sorelle per una potenziale tipizzazione dell’antigene leucocitario umano (HLA) è utile nel pensare al SCT come opzione di trattamento.

Quali altri studi di laboratorio aggiuntivi possono essere ordinati?

I conteggi ematici completi ripetuti con differenziale dovrebbero essere ottenuti di routine ogni 3 mesi, per titolare la dose di G-CSF. Inoltre, gli aspirati annuali del midollo osseo con citogenetica devono essere ottenuti per monitorare la trasformazione in MDS/AML.

Se il midollo osseo rivela un arresto dei neutrofili allo stadio di promielociti/mielociti e il test del gene ELANE è negativo, conservare l’acido desossiribonucleico (DNA) del paziente per future analisi genetiche, per facilitare la scoperta di nuovi disturbi.

Se il test del gene ELANE è negativo considerare ulteriori test genetici per altre sindromi più rare associate a neutropenia come: Sindrome di Shwachman-Diamond, subunità catalitica 3 del glucosio-6-fosfato e discheratosi congenita, sindrome di Chediak-Higashi, proteina Gfi-1 (GFI-1), sindrome di Wiskott-Aldrich, Hermansky Pudlak tipo II, malattia di stoccaggio del glicogeno tipo IB, sindrome WHIM. Queste sindromi possono ora essere valutate da test genetici e hanno caratteristiche cliniche al di fuori dei loro risultati ematologici.

Quali sono le prove?

Kostmann, R. “Agranulocitosi genetica infantile. Una nuova malattia recessiva letale nell’uomo”. Acta Paediatr. vol. 105. 1956. pp. 1-78.

Klein, C, Grudzien, M, Appaswamy, G. “La carenza di HAX1 causa neutropenia autosomica recessiva grave congenita (malattia di Kostmann)”. Nat Genetics. vol. 30. 2007. pp. 86-92.

Dale, DC, Person, RE, Bolyard, AA. “Mutazioni nel gene che codifica l’elastasi dei neutrofili nella neutropenia congenita e ciclica”. Sangue. vol. 96. 2000. pp. 2317-2322.

Dale, DC, Bolyard, AA, Schwinzer, BG. “The Severe Chronic Neutropenia International Registry: 10- Year Follow-Up Report”. Supp Cancer Ther. vol. 3. 2006. pp. 223-234.

Rosenberg, PS, Zeilder, C, Bolyard, AA. “Stabile rischio a lungo termine di leucemia in pazienti con grave neutropenia congenita mantenuto su G-CSF”. Brit J Haem. vol. 150. 2010. pp. 196-199.

Choi, SW, Boxer, LA, Pulsipher, MA. “Trapianto di cellule staminali in pazienti con grave neutropenia congenita con evidenza di trasformazione leucemica”. Bone Mar Trans. vol. 35. 2005. pp. 473-477.

Bouma, G, Ancliff, PJ, Thrasher, AJ, Burns, SO. “Recenti progressi nella comprensione dei difetti genetici del numero e della funzione dei neutrofili”. Brit J Haem. vol. 151. 2010. pp. 312-32.