Abstract

Il miele è stato considerato come un rimedio nella guarigione delle ferite fin dai tempi antichi. Tuttavia, ad oggi, non ci sono ancora prove randomizzate robuste di supporto e dati sperimentali sufficienti per accettare pienamente il miele come un prodotto medico efficace nella cura delle ferite. Il miele di Manuka è stato affermato di avere vantaggi terapeutici rispetto ad altri mieli. Recentemente, è stato documentato che la pronunciata attività antibatterica del miele di manuka è dovuto, almeno in parte, al reattivo methylglyoxal (MG). La concentrazione di MG nei mieli di manuka è fino a 100 volte superiore a quella dei mieli convenzionali. Il MG è un potente agente glicante delle proteine e un importante precursore dei prodotti finali della glicazione avanzata (AGEs). MG e AGEs giocano un ruolo nella patogenesi del deterioramento della guarigione delle ferite diabetiche e possono modificare la struttura e la funzione delle molecole bersaglio. Questo commento descrive la preoccupazione che MG nel miele di manuka può ritardare la guarigione delle ferite nei pazienti diabetici. Ulteriori ricerche dettagliate sono necessarie per chiarire completamente la partecipazione del miele/derivato MG nella guarigione delle ulcere diabetiche. Noi sosteniamo studi randomizzati controllati per determinare l’efficacia e la sicurezza del miele di manuka in questa popolazione.

1. Introduzione

La prevalenza del diabete è in rapido aumento in tutto il mondo. La comparsa di ulcere del piede diabetico è una grave complicazione che influenza negativamente la qualità della vita dei pazienti. Tra le persone con diagnosi di diabete mellito, la prevalenza delle ulcere del piede è del 4%-10%. Il trattamento delle ulcere del piede è lungo e intensivo e associato a costi elevati. Sono stati sviluppati vari approcci per il trattamento delle ulcere diabetiche, comprese le terapie topiche per la cura delle ferite.

Gli attuali prodotti terapeutici ampiamente utilizzati nella cura delle ferite, come la sulfadiazina d’argento, l’idrogel, l’idrocolloide e le medicazioni di alginato impregnate di argento, sono generalmente accettati come utili per il controllo delle infezioni batteriche. L’aumento dell’uso dell’argento ionico nella cura delle ferite ha creato qualche preoccupazione riguardo allo sviluppo della resistenza batterica. La resistenza all’argento è già stata documentata in isolati batterici tra cui Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumonie, Salmonella typhimurium e Acinetobacter baumani. Gli argomenti principali per l’applicazione di prodotti naturali come il miele, l’aloe vera o la curcumina sono il basso costo e l’assenza di rischio di resistenza antimicrobica rispetto ai prodotti convenzionali per la cura delle ferite. Inoltre, alcune delle terapie naturali come la terapia di sbrigliamento con vermi e la terapia con fagi sono state recentemente riesaminate per la loro potenziale utilità nel trattamento delle ferite difficili da guarire.

2. Il miele come agente antimicrobico tradizionale

Storicamente, il miele è stato usato nel trattamento di un ampio spettro di ferite. È ben documentato che il miele può agire come un agente antimicrobico e antiossidativo, nonché un immunomodulatore con effetti sia pro- che anti-infiammatori (Figura 1). Recenti ricerche si sono concentrate sull’attività antimicrobica di diversi tipi di miele piuttosto che sul suo effetto sulla guarigione delle ferite. Miele derivato dalla fonte floreale di Leptospermum spp. (manuka) è stato sostenuto di avere vantaggi terapeutici rispetto ad altri mieli. I mieli di Manuka presentano una notevole attività antimicrobica che non può essere attribuita al perossido presente. È stato documentato che la pronunciata attività antibatterica del miele di Manuka deriva direttamente dal metilgliossale (MG) che contiene. Il miele derivato da questa pianta specifica in Nuova Zelanda e in Australia ha dato origine al miele medico Medihoney, ampiamente utilizzato. George e Cutting hanno confrontato la sensibilità di 130 isolati clinici a questo miele medico. Hanno dimostrato che il miele di manuka è efficace contro una vasta gamma di microrganismi tra cui ceppi multi-resistenti. In uno studio molto recente è stato riportato che il miele di manuka ha attività antimicrobica contro isolati clinici di Campylobacter spp. Insieme al MG, il perossido di idrogeno, i flavonoidi e gli acidi aromatici presenti nei mieli naturali agiscono anche come sostanze antimicrobiche.

Figura 1

Proprietà principali del miele di manuka nel trattamento delle ulcere diabetiche. La freccia nera rappresenta l’azione nota, le frecce bianche rappresentano ipotetici meccanismi d’azione. MG: methylglyoxal; AGEs: advanced glycation end products; MRJP1: major royal jelly protein 1.

3. Clinical Evidence for the Use of Honey in the Management of Chronic Wounds

I risultati di studi su animali e di diversi studi clinici randomizzati che coinvolgono più di 2000 partecipanti hanno fornito prove convincenti che il miele può accelerare la guarigione delle ferite. D’altra parte, la qualità degli studi riportati è variabile e le prove ad oggi supporta il miele solo come trattamento di lieve-moderata ustioni superficiali e spessore parziale. Gli autori di una recente revisione sistematica affermano che non ci sono prove sufficienti per guidare la pratica clinica per altri tipi di ferite. Jull e collaboratori hanno stabilito che le medicazioni impregnate di miele non hanno migliorato significativamente la guarigione delle ulcere venose a 12 settimane rispetto alle cure abituali. Inoltre, queste medicazioni non hanno migliorato significativamente il tempo di guarigione, il cambiamento dell’area dell’ulcera, l’incidenza delle infezioni o la qualità della vita. D’altra parte, due studi clinici molto recenti suggeriscono che i tempi di guarigione e l’incidenza di infezioni dopo il trattamento con il miele sono ridotti rispetto al trattamento convenzionale, e i risultati sono di importanza clinica. La limitazione principale di questi due studi è che il numero di pazienti reclutati per l’inclusione era insufficiente per raggiungere la significatività statistica.

Il miele di Manuka è il tipo di miele più spesso studiato in studi randomizzati controllati. Sei studi (n = 701) hanno reclutato partecipanti con ferite croniche, tre dei quali hanno reclutato partecipanti con ulcere alle gambe. In tutti e tre gli studi sono state utilizzate medicazioni al miele di manuka. I partecipanti con storia di diabete sono stati esclusi da due studi. Anche se, i partecipanti diabetici con ulcere venose non sono stati esclusi nella prova rimanente , l’effetto del miele di manuka nel trattamento delle ulcere in pazienti con diabete non è stato specificamente esaminato.

Non-manuka miele è stato recentemente confrontato con iodio povidone nel trattamento di Wagner tipo II ulcere del piede diabetico . La guarigione dell’ulcera non era significativamente diversa nei due gruppi e gli autori hanno dedotto che la medicazione al miele rappresenta una medicazione alternativa sicura per il trattamento delle ulcere del piede diabetico. Inoltre, Eddy e Gideonsen hanno riportato un caso in cui il miele ordinario è stato applicato alle ulcere diabetiche del tallone e dell’avampiede del paziente al fine di evitare l’amputazione della gamba. Il tessuto di granulazione è apparso entro 2 settimane e le ulcere sono guarite in 6-12 mesi.

L’effetto di diversi tipi di miele sulla guarigione non è stato confrontato in vivo né nel modello animale né in quello umano. Sarebbe interessante confrontare l’efficacia di diversi tipi di miele in studi clinici controllati randomizzati che reclutano partecipanti con ulcere diabetiche. È stato descritto che il miele della foresta slovacca ha un’attività antibatterica comparabile al miele di manuka contro i patogeni nosocomiali e della pelle in vitro.

4. Concentrazioni di metilgliossale nel miele

MG e altri dicarbonili sono stati identificati in una serie di alimenti e bevande, tra cui vino, birra, pane, soia e miele. MG nei mieli di manuka deriva dalla conversione non enzimatica di diidrossiacetone che si verifica ad alti livelli nel nettare. Il miele di manuka appena prodotto conteneva bassi livelli di MG (139-491 mg kg-1) ma durante la conservazione a 37°C il suo contenuto è aumentato. I livelli di MG nei mieli multiflorali sono bassi, variando da 0,4 a 5,4 mg kg-1 . In due studi, sono stati riportati alti livelli di MG nei mieli di manuka che vanno da 48 a 743 mg kg-1 e da 189 a 835 mg kg-1 , rispettivamente. E ‘stato suggerito che le concentrazioni di MG sopra 150 mg kg-1 sono direttamente responsabili per le proprietà antibatteriche caratteristiche del miele di manuka .

5. Proprietà biologiche di MG e AGEs

I composti 1,2-dicarbonile, tra cui MG, glyoxal e 3-deoxyglucosone, sono generati sia endogenamente dal metabolismo cellulare, ossidazione del glucosio e perossidazione lipidica o dalla degradazione dei carboidrati in alimenti e bevande. I dicarbonili altamente reattivi attaccano i residui di lisina, arginina (Arg) e cisteina delle proteine a lunga vita, come i collageni, per formare AGE irreversibili che causano cambiamenti nella fisiopatologia del collagene che si traducono in un’interruzione del normale rimodellamento della matrice del collagene.

Gli AGE sono molecole complesse ed eterogenee che causano la reticolazione delle proteine, mostrano un imbrunimento e generano fluorescenza. Non tutti gli AGEs sono stati identificati e i meccanismi alla base della loro formazione rimangono poco chiari. Gli AGE esercitano le loro azioni direttamente o attraverso un sistema di recettori che comprende due tipi di recettori AGE sulla superficie delle cellule. Si è scoperto che gran parte degli AGE e dei loro precursori nel corpo derivano da fonti esogene.

Le modifiche indotte dalla MG dei residui Arg nel collagene potrebbero essere un fattore chiave nella degradazione compromessa del collagene che promuove la fibrosi nelle infezioni croniche dei tessuti. È interessante notare che la MG ha aumentato il peso molecolare apparente del collagene, il che suggerisce un aumento della reticolazione del collagene. La MG cambia anche la struttura e la funzione di molte importanti proteine ed enzimi immunologici e riduce l’efficienza della risposta delle cellule immunitarie del sangue periferico. La somministrazione di MG ai ratti ha indotto gravi cambiamenti negativi nei vasi cutanei, suggerendo una diminuzione della perfusione periferica da una microcircolazione compromessa. Inoltre, gli autori hanno osservato che le ulcere nei ratti trattati con MG non sono riuscite a fornire cellule che migrano attivamente dalle regioni periferiche.

Il trattamento dei fibroblasti cutanei umani in fase iniziale con 400 M di MG provoca un invecchiamento accelerato e la comparsa del fenotipo senescente.

6. Il ruolo della MG e degli AGE nel deterioramento della guarigione delle ferite diabetiche

La portata del danno da MG nel diabete è enorme, perché la MG è in grado di formare addotti su proteine, lipoproteine e DNA in qualsiasi sito dove la sua concentrazione è alta. È stato anche suggerito che la glicazione della MG potrebbe essere un collegamento tra il diabete e la suscettibilità alle infezioni. Il danno immunitario indotto dalla MG potrebbe fornire un collegamento tra l’iperglicemia e il rischio di infezione legato al diabete.

I dati di recenti studi sperimentali indicano che non solo la MG ma anche gli AGE possono svolgere un ruolo nella patogenesi della compromissione della guarigione delle ferite diabetiche e potrebbero avere conseguenze separate per l’immunità. L’aumento dell’accumulo di AGE, insieme all’espressione dei loro recettori, sono associati alla formazione di lesioni ateromatose diabetiche, innescando la loro destabilizzazione, compromettendo la neovascolarizzazione indotta dall’ischemia e la formazione di circolazione collaterale, espandendo la matrice extracellulare dei vasi e interrompendo l’espressione dell’ossido nitrico sintetasi endoteliale.

L’accumulo di AGE nella matrice extracellulare causa una reticolazione aberrante, con conseguente diminuzione dell’elasticità dei vasi. È stato anche dimostrato che la migrazione dei cheratinociti è inibita dall’accumulo di AGEs in condizioni di alto glucosio. Nel diabete, gli AGEs possono aumentare l’attività dei neutrofili, con cambiamenti nei comportamenti biologici cellulari che potrebbero essere uno dei principali motivi responsabili dell’infiammazione cronica. La risposta infiammatoria sostenuta si verifica in seguito all’interazione degli AGEs con i loro recettori e il rilascio di mediatori pro-infiammatori come il fattore di necrosi tumorale α e la produzione di metalloproteinasi di matrice distruttiva che limitano la chiusura della ferita. Inoltre, Goova et al. hanno dimostrato che il blocco dei recettori per AGEs ripristina la guarigione delle ferite compromessa in topi diabetici.

7. Conclusione

Un certo numero di studi clinici randomizzati suggeriscono che il miele di grado medico promuove la guarigione delle ferite, ma la maggior parte di loro non hanno incluso pazienti diabetici con ulcere croniche delle gambe e quasi tre quarti degli studi clinici si sono concentrati sull’uso del miele per ferite acute, in particolare ustioni. In generale, la riparazione dei danni ai tessuti nella malattia del piede diabetico è accompagnata da diversi meccanismi fisiopatologici. Poiché il miele di manuka contiene alti livelli di MG, ipotizziamo che i pazienti con diabete possano essere a rischio a causa dell’effetto negativo diretto della MG sulle cellule e sui componenti della ferita o della formazione indiretta di AGE, che potrebbe compromettere il processo di guarigione della ferita.

Crediamo che il miele sia una medicazione alternativa efficace per il trattamento di molti tipi di ferite croniche. Tuttavia, il MG può avere un effetto dannoso sulle ulcere diabetiche. Sono necessarie ulteriori ricerche per chiarire completamente l’effetto della MG derivata dal miele nel trattamento delle ulcere diabetiche. Inoltre, i mieli con vari livelli di MG dovrebbero essere sottoposti a studi clinici comparativi randomizzati nel trattamento delle ulcere diabetiche.

Riconoscimenti