Metastasi del cancro esofageo a siti inaspettati: A Systematic Review
Abstract
Il modello più comune di metastasi del cancro esofageo (ECM) è ai linfonodi, polmone, fegato, ossa, ghiandole surrenali e cervello. D’altra parte, la diffusione di metastasi inaspettate (UM) a siti non comuni è stata sempre più segnalata e di conseguenza ha influenzato il percorso di diagnosi, la stadiazione e la gestione. Utilizzando il database PubMed, è stata effettuata una ricerca sistematica delle seguenti voci “Esofago” e “Metastasi” o “Metastasi”, sono stati identificati 10049 articoli, e gli articoli sono stati inclusi se hanno dimostrato una UM inaspettata. L’84% dei casi erano uomini con un’età media di 60,7 anni. L’EC era localizzato nel terzo inferiore nel 65%. Due terzi dell’UM provenivano dall’esofago inferiore, e i due principali tipi istologici erano l’adenocarcinoma nel 40% e il carcinoma a cellule squamose nel 60%. Le metastasi erano disseminate in cinque siti anatomici principali: testa e collo (42%), torace (17%), addome e bacino (25%), estremità (9%), e metastasi multiple cutanee e muscolari (7%). Le metastasi CE sono risultate sincrone nel 42% e metacrone nel 58%, isolate nel 53,5% e multiple nel 46,5%. Il tasso di sopravvivenza globale era di 10,2 mesi. Poiché le metastasi a distanza sono responsabili della maggior parte dei decessi legati all’EC, la comprensione dei modelli di diffusione dell’ECM richiede studi più approfonditi. Questi dati critici sono la pietra angolare dell’approccio e del trattamento ottimale del cancro.
1. Introduzione
Il cancro dell’esofago (EC) è uno dei tumori estremamente aggressivi in tutto il mondo; quindi, relativamente, è stato pubblicato un numero esiguo di articoli che cercano di studiare le caratteristiche distintive dell’EC. L’incidenza complessiva del CE negli Stati Uniti è stata abbastanza stabile per molti anni, con un tasso di sopravvivenza relativa a 5 anni che varia tra il 40% per il tumore localizzato (N0-M0) e il 4% per i tumori con metastasi distali avanzate (M1, ). Poiché le metastasi a distanza rappresentano la causa più comune di morte legata al cancro, i segreti della diffusione delle cellule CE costituiscono la chiave più preziosa nell’approccio ottimale delle caratteristiche CE.
Fino ad ora, diversi studi hanno indagato la complessità dei modelli di metastasi linfogeniche-ematologiche CE. Chiaramente, le caratteristiche di metastasi locoregionali e distali previste della CE sono state ampiamente studiate. Tuttavia, un numero distinto di articoli clinici ha riportato la frequenza delle metastasi inaspettate del cancro esofageo (ECM). Corrispondentemente, abbiamo rivisto e riassunto la letteratura scientifica sulla distribuzione inaspettata dell’ECM, con l’obiettivo di raggiungere una comprensione più stretta sui principi di distribuzione delle cellule tumorali, e aiutare a determinare le strategie ottimali di controllo del cancro.
2. Metodi
2.1. Popolazione dello studio e strategia di ricerca
Tra il 1982 e il febbraio 2017 utilizzando il database PubMed (US National Library of Medicine, Bethesda, Maryland), una ricerca sistematica della letteratura medica è stata condotta dai ricercatori per identificare gli articoli che descrivono ECM non comuni.
In primo luogo, utilizzando le seguenti parole chiave “Esofageo” e “Metastasi” o “Metastasi”, sono stati identificati 10049 articoli e sono stati identificati e inclusi ulteriori 6 casi da altre risorse. In secondo luogo, i titoli e gli abstract di questi articoli sono stati esaminati, gli articoli con metastasi attese sono stati eliminati dallo studio, e gli articoli sono stati inclusi se dimostravano case report o serie di casi di ECM inattesi. Alla fine, gli articoli rilevanti sono stati rivisti e ordinati per l’analisi finale. La figura 1 rappresenta il diagramma di flusso per la ricerca e l’estrazione dei dati (tra il 1982 e febbraio 2017).
2.2. Criteri di selezione
La revisione sistematica è partita da un processo di ricerca molto ampio per includere ogni articolo possibile. Il passo successivo ha limitato la nostra ricerca solo ad articoli originali in lingua inglese, case report, serie di casi o lettere editoriali che descrivevano le sedi insolite di ECM. Ognuno di questi organi è stato considerato sito di metastasi comune ed è stato escluso dallo studio: fegato, ossa, polmoni, ghiandole surrenali e cervello. Dal momento che ha un percorso di diffusione specifico, gli articoli che hanno descritto metastasi intramurali sono stati anche aggiunti ai criteri di esclusione.
2.3. Selezione dei dati
Gli autori hanno selezionato gli studi in base ai titoli o agli abstract. Gli studi che hanno soddisfatto i criteri di inclusione sono stati selezionati per la revisione. Se non era chiaro dall’abstract se uno studio soddisfaceva i criteri di inclusione, l’articolo completo è stato recuperato per un’ulteriore valutazione.
2.4. Estrazione dei dati e valutazione della qualità del materiale incluso
In totale, 164 casi (su 147 articoli) di MCE inattesa sono stati selezionati per costituire il nostro database. Da ogni articolo sono stati estratti i seguenti dati: nome dell’autore, anno di pubblicazione, tipo di articolo, sesso del paziente, età alla diagnosi, tipo istologico di cancro, localizzazione del tumore nell’esofago, stadio alla diagnosi, gestione del tumore primario, sito delle metastasi, caratteristiche delle metastasi (solitarie, multiple, sincrone, metacrone e insorte dopo la diagnosi iniziale del tumore), gestione delle metastasi, esiti e sopravvivenza.
I dati estratti sono stati trattati in una tabella Excel e validati dai tre autori.
3. Risultati
3.1. Caratteristiche dei pazienti
Tra il 1982 e febbraio 2017, un numero totale di 164 pazienti sono stati inclusi nello studio. Le caratteristiche clinicopatologiche della CE con metastasi inaspettate sono state riassunte nella tabella 1. In generale, l’84% dei pazienti erano maschi, il 16% femmine, e l’età mediana alla diagnosi era di 60,7 anni e quasi la metà di questi casi erano designati come stadio IV alla diagnosi iniziale. Circa due terzi delle metastasi inaspettate provenivano dall’esofago inferiore, e i due principali tipi istologici del cancro erano adenocarcinoma nel 40% e carcinoma a cellule squamose nel 60%.
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3.2. Distribuzione anatomica delle metastasi inattese del cancro esofageo
Le EC inattese tendono a diffondersi in diversi siti anatomici. Ai fini dell’analisi statistica, le metastasi sono state stratificate secondo cinque siti anatomici principali (gruppi), testa e collo, addominopelvico, toracico, estremità, e metastasi multiple di pelle e muscoli (Figura 2). D’altra parte, la Figura 3 illustra uno scenario analitico diverso a seconda delle metastasi d’organo. Per esempio, la pelle, l’occhio, il muscolo e il cuore hanno rappresentato le metastasi d’organo più comuni (13%, 12%, 9% e 7%, rispettivamente), mentre la tonsilla, la lingua e il cervelletto sono stati scarsamente riportati (un solo caso ciascuno).
3.3. Caratteristiche del cancro dell’esofago attraverso 5 gruppi anatomici di metastasi principali
In questo studio, abbiamo valutato la frequenza di molte caratteristiche primarie CE tra le principali sedi di metastasi.
In primo luogo, per quanto riguarda i gruppi anatomici di metastasi generali, come illustrato nella Figura 4, le metastasi della testa e del collo hanno rappresentato le metastasi inaspettate più comuni (42%), con l’esofago inferiore considerato come la sede tumorale iniziale più frequente (66%). D’altra parte, la CE superiore costituiva solo l’8% delle sedi iniziali del tumore con le regioni della testa, del collo e delle estremità che rappresentavano il 90% delle sue metastasi.
(a)
(b)
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In secondo luogo, per quanto riguarda la stratificazione delle metastasi d’organo, nel gruppo toracico, il cuore e il seno costituiscono i siti più comuni di UM, nel gruppo della cavità addominopelvica; UM erano più comuni al renale, pancreas e milza, nel gruppo testa e collo; la diffusione era più comune all’occhio, mascella, cranio e dura (Figura 3).
In terzo luogo, considerando la classificazione istologica del tumore; come chiarito nella Figura 5, SSC costituiva il 60% dei casi in generale. Nei gruppi addominopelvico e toracico, SCC rappresentava più del 75% dei casi. Tuttavia, l’adenocarcinoma rappresentava il 60% dei casi nel gruppo testa e collo e il 50% nel gruppo multiplo di pelle e muscoli.
In quarto luogo, la relazione tra i gruppi anatomici delle metastasi e lo stadio iniziale del cancro è stata dimostrata nella Figura 6, e ha mostrato che in generale, l’83% dei casi sono stati inizialmente diagnosticati come stadio III o IV. Tuttavia, nel gruppo toracico, il 42% dei casi era allo stadio I o II, e nel gruppo delle metastasi multiple, il 100% dei casi era allo stadio IV.
3.4. Sincronizzazioni cancro-metastasi
Come variabile importante, abbiamo studiato la probabilità di sincronizzazione cancro-metastasi in diversi gruppi anatomici. Come mostrato nella figura 7, in generale, le metastasi sono state diagnosticate allo stesso tempo con il tumore iniziale nel 42% dei casi, e curiosamente, questo tasso si avvicina al 91% nel gruppo delle metastasi multiple e talvolta erano i primi sintomi del tumore. D’altra parte, le metastasi erano metacrone nel 58% dei casi (72% nel gruppo delle estremità) e l’intervallo di tempo mediano tra il tumore iniziale e la diagnosi di metastasi era di 8,3 mesi (4,5 mesi nel gruppo delle estremità contro 13 mesi nel gruppo addominopelvico).
(a)
(b)
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3.5. Avvicinamento delle metastasi e prognosi di vita
Infine, abbiamo studiato il processo di valutazione delle metastasi e l’influenza della posizione delle metastasi sulla prognosi di vita. Era importante sapere (come mostrato nella Figura 8) che il 54% delle UM erano isolate alla diagnosi e questa tendenza ha raggiunto il 70% nei gruppi delle estremità e addominopelvico; d’altra parte, questo tasso era solo del 37% nel gruppo testa e collo.
L’analisi del piano di gestione delle metastasi in base alla localizzazione è stata dimostrata nella Figura 9 e in particolare ha mostrato che in generale, la chirurgia faceva parte del piano di gestione nel 44% dei casi e nessuna gestione era applicabile nel 17% dei casi. Tuttavia, se si considerano i gruppi anatomici, la chirurgia era disponibile nel 70% del gruppo addominopelvico e nessuna gestione era applicata nel 37% del gruppo toracico.
(a)
(b)
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L’influenza della posizione anatomica delle metastasi e della sincronizzazione cancro-metastasi sul risultato totale è stata mostrata nella Figura 9. Per quanto riguarda la sincronizzazione, il tasso di sopravvivenza era di 13 mesi nel gruppo sincrono contro 6,1 mesi nel gruppo metacrono. Da un altro punto di vista, il tasso di sopravvivenza si avvicinava a 16 mesi nel gruppo addominopelvico contro 4 mesi nel gruppo delle metastasi multiple cutanee e muscolari.
4. Discussione
Storicamente, le metastasi distali del cancro sono sempre state considerate la barriera più potenziale nel raggiungimento di un progresso significativo nella gestione del cancro. Inoltre, essendo responsabile del 90% dei decessi legati al cancro, la questione di come le cellule tumorali metastatizzano attraverso diversi siti anatomici ha il ruolo chiave nello stabilire un piano ottimale di avvicinamento al cancro.
Significativamente, l’impatto delle metastasi distali regionali e abituali del cancro esofageo sulla sopravvivenza e sul risultato è stato ampiamente studiato in vari studi ben controllati. D’altra parte, le metastasi inattese sono state studiate solo attraverso casi sporadici e piccoli studi di serie di casi.
In questo studio, abbiamo determinato le caratteristiche delle metastasi inattese del cancro esofageo e abbiamo studiato le loro variazioni clinicopatologiche attraverso la distribuzione di diversi siti anatomici.
Il nostro studio ha dimostrato che l’EC ha una tendenza speciale per l’espansione inaspettata del sito specifico, e questo comportamento è stato attribuito alle caratteristiche anatomiche uniche dell’esofago, considerate un giocatore chiave nel chiarire la natura distintiva ed estremamente aggressiva dell’EC.
Come già noto, l’assenza di rivestimento sieroso e la presenza di avventizia periesofagea che la collega con le strutture del mediastino, compreso il legamento aorto-esofageo, recentemente scoperto, hanno un impatto importante sulla frequenza delle metastasi linfonodali e sulla crescita tumorale negli organi circostanti e distali.
Queste caratteristiche uniche possono anche essere in parte attribuite alle sue molteplici risorse arteriose (vascolarizzazione condivisa), a partire dall’arteria tiroidea inferiore fino all’arteria splenica attraverso diversi apporti arteriosi tra di loro. Inoltre, le vene estrinseche dell’esofago drenano nei grandi vasi corrispondenti localmente (le vene giugulari o le vene azygos ed emizigote superiormente e le vene gastriche e spleniche di sinistra inferiormente). È interessante notare che, avendo penetrato la parete muscolare, i piccoli vasi formano un abbondante plesso sottomucoso che potrebbe spiegare l’esistenza di metastasi distali inattese in alcuni pazienti con cancro a basso stadio (1 o 2).
Inoltre, il complesso percorso anatomico della rete linfatica dell’esofago, compreso il salto linfatico nodale (retrogrado e bidirezionale), può anche spiegare la possibilità della distribuzione casuale delle metastasi nel cancro dell’esofago.
In questo contesto, sulla base dell’anatomia ematologica e linfatica, le metastasi a distanza CE possono lasciare l’esofago attraverso tre possibilità: vie linfatiche, venali o arteriose. Le vie venali passeranno nella vena cava e poi nel sistema polmonare spiegando le metastasi polmonari standard, o nel sistema portale spiegando le metastasi epatiche. Tuttavia, le metastasi distali isolate in organi terminali o strutture anatomiche come la pelle, il pene, le labbra o la retina difficilmente possono essere spiegate solo sulla base delle vie linfatiche o venali. Anche se i tumori quasi sempre metastatizzano attraverso le vene piuttosto che attraverso le arterie, il percorso previsto di queste metastasi inaspettate può essere spiegato dalla via arteriosa. A sostegno della prima possibilità, è stato dimostrato che il sangue arterioso è una fonte migliore di cellule tumorali circolanti rispetto al sangue venoso.
La via linfatica potrebbe spiegare l’invasione nella struttura anatomica vicina come il collo, il mediastino, o la localizzazione gastrica. Il fenomeno del drenaggio linfatico retrogrado dovuto all’ostruzione dei vasi linfatici intramurali potrebbe spiegare alcune metastasi intramurali distali; tuttavia, le metastasi isolate distali sono ancora scarsamente sostenute attraverso questa via.
Secondo noi, la via arteriosa potrebbe essere il modo in cui questo embolo tumorale si libera e passa verso l’arteria principale per seguire una direzione anatomica e infine raggiungere gli organi terminali distali. Le nostre osservazioni potrebbero rinforzare questa proposizione poiché alcune metastasi erano isolate, metacrone e senza recidiva del tumore primario. Questa ipotesi anatomica può essere aggiunta a diverse oltre le ipotesi anatomiche in cui o alcune caratteristiche molecolari acquisite durante l’evoluzione del tumore servono come una chiave principale per serrature distinte o il microambiente di due organi ospiti si assomigliano facilitando così allo stesso modo la metastasi in due luoghi anatomicamente distinti .
Le nostre osservazioni sono venute a sostenere molti importanti studi precedenti. Per esempio, Bruzzi et al. hanno chiaramente illustrato l’importanza della CT-PET integrata nel rilevare metastasi di cancro esofageo a distanza che possono essere insolite nell’aspetto e in luoghi inaspettati. Inoltre, i risultati di Nguyen et al. hanno dimostrato (usando una vera PET/CT con F-18 FDG per tutto il corpo) che il cancro esofageo aveva una prevalenza del 7,7% di metastasi inaspettate dei tessuti molli, che rappresentano una prevalenza più alta rispetto al linfoma o al carcinoma polmonare; inoltre, questo studio ha anche ipotizzato che la scansione limitata può sottostimare la vera estensione delle metastasi dei tessuti molli, poiché una percentuale significativa di queste metastasi (46%) si è verificata al di fuori del tipico campo visivo limitato di tutto il corpo. Infine, i nostri risultati di una maggiore possibilità di UM isolato, ma ancora povero tasso di sopravvivenza globale può anche chiarire ciò che lo studio di Türkyilmaz et al. ha dimostrato che le attuali tecniche di stadiazione da soli non riescono a rilevare le cellule tumorali disseminate in CE in quanto il tasso di sopravvivenza erano simili nei pazienti con metastasi ematogene in diversi organi, se hanno ricevuto o meno la chemioterapia. Ma evidenzia un punto critico nella CE. In sintesi, il nostro attuale lavoro sull’ECM inaspettato nei principali siti anatomici supporta fortemente altri studi di base e clinici nella comprensione dei possibili percorsi di progressione metastatica che hanno un grande impatto sulle strategie efficaci di controllo del cancro. Studi multicentrici, studi sperimentali in vivo e studi anatomici sono richiesti per chiarire questa ECM inaspettata.
5. Conclusione
Poiché le metastasi inattese del cancro esofageo possono verificarsi dopo qualsiasi stadio del cancro, un attento esame fisico (pelle, occhio e muscoli) e una scansione completa del corpo (CT-PET integrata) sono richiesti in diversi stadi del cancro esofageo. Essendo responsabile di circa la maggior parte dei decessi legati al CE, la comprensione dei modelli di diffusione delle metastasi CE ha bisogno di studi di ricerca più ampi, e questi dati critici sono la pietra angolare dell’approccio e del trattamento ottimale del cancro.
Conflitti di interesse
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.