In medicina, una “dose” si riferisce alla quantità di un particolare farmaco che viene assunto da un paziente. Tuttavia, in dialisi la “dose” è misurata dall’effetto prodotto da una certa prescrizione. Più specificamente, si riferisce alla quantità di un particolare marcatore tossico che viene rimosso dal sangue del paziente. L’urea e la creatinina sono i marcatori più comuni utilizzati per misurare l’adeguatezza della dose di dialisi. Vengono misurati come marcatori surrogati dell’efficienza di un trattamento dialitico per liberare il sangue dalle tossine e dai prodotti finali del metabolismo. Rimuovendo una quantità adeguata di questo marcatore (cioè, raggiungendo una dose di dialisi adeguata), è possibile ridurre la morbilità e la mortalità, controllare i sintomi e migliorare la qualità della vita.

Molti metodi sono stati proposti per misurare la dose di dialisi; tuttavia, il più utilizzato è il Kt/V urea. L’urea è un piccolo composto solubile in acqua che si forma dalla scomposizione degli aminoacidi e dipende dall’assunzione e dalla scomposizione delle proteine. Molti dei primi studi implicavano l’urea come una delle principali tossine del corpo (1) e originariamente era considerata un buon marcatore surrogato per altri soluti patogeni (2). L’urea è attualmente utilizzata per quantificare la dose di dialisi grazie alla sua abbondanza nell’insufficienza renale, alla facilità di misurazione, all’ampio volume di distribuzione e alla buona dializzabilità (3-5).

Il concetto alla base del Kt/V urea è nato da una rianalisi del National Cooperative Dialysis Study (NCDS) di Gotch e Sargent nel 1985 (6). I ricercatori dimostrarono che i risultati clinici potevano essere meglio previsti quando la dose di dialisi era espressa come il prodotto della clearance dell’urea del dializzatore (K) e il tempo di trattamento (t), diviso per il volume di distribuzione dell’urea (V)(6-8). Il risultato era un numero inespressivo che descriveva il volume di urea eliminato durante una sessione di dialisi rispetto al volume di urea distribuito nel corpo (2) (vedi sotto).

Assumendo che non ci sia ultrafiltrazione o generazione di urea, il Kt/V urea erogato può essere calcolato dalla concentrazione di urea all’inizio e alla fine della dialisi usando la formula seguente(3). Nell’equazione, ln sta per il logaritmo naturale, C0 è la concentrazione di urea iniziale e Ct è la concentrazione di urea finale.

Kt/V=ln(C0/Ct )

Purtroppo, una tale semplice equazione non può tenere conto di altri fattori che possono influenzare la dose di dialisi erogata(3,9). La concentrazione finale di urea non dipende solo dalla rimozione dell’urea da parte del dializzatore, ma anche dalla generazione di urea (G) e dagli effetti convettivi dell’ultrafiltrazione. Allo stesso modo, il volume di distribuzione dell’urea (V) non è fisso e varia in base alla rimozione dell’acqua intradialitica. Come tale, la modellazione cinetica dell’urea (UKM) (talvolta chiamata UKM formale) è stata sviluppata come metodo più accurato per determinare Kt/V (1,3,9-11). Questi modelli simulano il movimento dell’urea durante la sessione di dialisi e derivano i valori di V e G per calcolare la dose di dialisi (3,10,11) (vedi tabella 1). Così, queste equazioni possono tenere conto degli effetti confondenti dell’ultrafiltrazione e della generazione di urea (9,11).

Tabella 1

Variabili stimate usando la modellazione cinetica dell’urea (UKM)
Variabile	Spiegazione
V	Volume di distribuzione dell’urea, che equivale strettamente all’acqua corporea
G	Tasso di generazione di urea durante la dialisi
PCRn	Tasso catabolico proteico normalizzato al peso corporeo in Kg, che è stimato da G; in pazienti stabili PCRn è uguale alla proteina alimentare
K	Compensazione del dializzatore estrapolata dal coefficiente di area di trasferimento di massa del dializzatore (KoA)
Tabella adattata da riferimento (10)

UKM è attualmente il metodo preferito per determinare il Kt/V dalle linee guida KDOQI della National Kidney Foundation(4)ed è stato usato nella rianalisi NCDS discussa sopra(6). Sono stati sviluppati diversi UKM per quantificare il Kt/V, tra cui il Kt/V del singolo pool, il Kt/V equilibrato e il Kt/V standard settimanale.

Single-Pool Kt/V (spKt/V)

Il modello più comune per calcolare il Kt/V si basa sul presupposto che l’urea si trovi in un solo compartimento (o pool) del corpo(2,9,12). Questa idea di un singolo pool Kt/V (spKt/V), prevede un declino lineare dell’urea e un immediato equilibrio tra i compartimenti del sangue e dei tessuti dopo la dialisi. Così, la spKt/V è calcolata attraverso la misurazione della concentrazione di BUN predialisi, seguita dalla concentrazione di BUN postdialisi 10-15 secondi dopo la fine della dialisi (4,7). Il tempo di ritardo è utilizzato per tenere conto degli effetti confondenti del ricircolo del sangue all’interno della fistola(7,11). Le attuali linee guida KDOQI sull’adeguatezza dell’emodialisi raccomandano che la dose minima adeguata per il trattamento convenzionale trisettimanale sia una spKt/V di 1,2, con una dose target di 1,4(4).

L’equazione seguente è un esempio di una formula logaritmica UKM semplificata di seconda generazione usata per calcolare spKt/V, dove ln è il logaritmo naturale, R è il rapporto urea sierica postdialisi/predialisi, t è il tempo di trattamento (in ore), UF è il volume di ultrafiltrazione (in litri), e W è il peso corporeo postdialisi del paziente(2,13). Tuttavia, va notato che questa equazione è accurata solo se applicata alla dialisi somministrata tre volte alla settimana per 2,5-5 ore(4).

Kt/V equilibrato (eKt/V)

A differenza della spKt/V, il Kt/V equilibrato (eKt/V) riconosce che l’urea non è confinata a un solo compartimento del corpo. Anche se la concentrazione di urea nel sangue è bassa alla fine di una sessione di dialisi, l’urea alla fine si diffonderà fuori dalle cellule e tornerà nello spazio extracellulare. Infatti, il completo equilibrio dell’urea tra il compartimento del sangue e quello dei tessuti non è completo fino a 30-60 minuti dopo la fine della dialisi (2,7). La differenza tra la concentrazione di urea nel sangue alla fine della dialisi e la concentrazione dopo il completo equilibrio viene definita “rimbalzo dell’urea”. Poiché i modelli spKt/V non tengono conto di questo effetto di rimbalzo, è probabile che sovrastimino la quantità di dialisi ricevuta dal paziente (7,9,11). Pertanto, l’eKt/V (a volte chiamato Kt/V a doppio pool) è stato sviluppato per tenere conto degli effetti del rimbalzo dell’urea e riflettere più accuratamente la dose di dialisi erogata.

Fortunatamente, i pazienti non hanno bisogno di rimanere al centro per altri 30-60 minuti mentre l’urea si equilibra. Il rimbalzo può essere previsto da una concentrazione di urea sierica post-dialisi non equilibrata e dalla spKt/V, come mostrato di seguito(7,9). Si noti che l’equazione cambia a seconda che il paziente sia in dialisi utilizzando un accesso artero-venoso (es. fistola AV) o strettamente venoso (es. catetere CV).

Accesso arterioso: eKt/V=spKt/V- (0.6×spK/V)+0.03

Accesso venoso: eKt/V=spKt/V- (0.47×spK/V)+0.02

Kt/V standard settimanale (stdKt/V)

L’interesse per un’emodialisi più frequente ha portato alla creazione di un Kt/V standard settimanale (stdKt/V) (14). A differenza di spKt/V e eKt/V – che descrivono l’effetto di una singola sessione, il trattamento intermittente – stdKt/V fornisce informazioni sul trattamento per un ampio spettro di terapie dialitiche, compresa l’emodialisi a frequenza variabile (da due a sette sessioni alla settimana), la dialisi peritoneale continua e intermittente e le terapie di sostituzione renale continua per l’insufficienza renale acuta. Come tale, la modellazione cinetica dell’urea con stdKt/V può essere utile per confrontare diversi regimi e modalità di trattamento (2,7,15).

Lo sviluppo di un stdKt/V era necessario poiché i calcoli Kt/V a pool singolo ed equilibrato, che sono misurati prendendo le concentrazioni di urea pre e post-dialisi, non riflettono accuratamente la dose di regimi HD più frequenti. Questi modelli originali sono imprecisi perché la massa totale di urea rimossa per unità di tempo diminuisce all’aumentare del tempo di trattamento dialitico (cioè, non viene rimossa tanta urea all’aumentare della dose). Quindi, un nuovo modello – stdKt/V – era necessario per riflettere accuratamente la dose di dialisi fornita. Nel determinare la stdKt/V, la clearance dell’urea, la generazione di urea e la concentrazione di urea nel sangue sono calcolate su un periodo di una settimana e normalizzate all’acqua corporea (o meglio, al volume totale di distribuzione dell’urea). Una stdKt/V minima di 2,0 a settimana è raccomandata per tutti i pazienti dalle linee guida KDOQI ed è approssimativamente equivalente alla dose settimanale di tre trattamenti dialitici singoli con una spKt/V di 1,2 ciascuno(4). Possiamo vedere dalla Figura 1 che la spKt/V delle sedute di dialisi per settimana non può essere semplicemente sommata per determinare la dose settimanale; si deve usare una formula stdKt/V specifica.

Figura 1. La relazione tra spKt/V e stdKt/V non è lineare. Per una durata standard della sessione di 3,5 ore, si può vedere che per raggiungere una stdKt/V settimanale di 2,0, dializzare tre volte a settimana richiede una spKt/V di 1,2. Basato sul riferimento (20)

Urea Reduction Ratio (URR)

A causa della complessità dell’UKM, il rapporto di riduzione dell’urea (URR) è stato proposto come alternativa più semplice per misurare la dose di dialisi. L’URR, che è espresso in percentuale, si riferisce alla riduzione della concentrazione di urea nel siero durante il trattamento dialitico ed è matematicamente correlato a spKt/V, come mostrato di seguito(7). Nelle equazioni, Ct e C0 rappresentano rispettivamente le concentrazioni di urea sierica post-dialisi e pre-dialisi.

L’URR correla bene con i risultati della dialisi ed è riconosciuto dalle linee guida KDOQI come un metodo accettabile per quantificare la dose di dialisi. Tuttavia, a differenza dell’UKM, può verificarsi una significativa variabilità perché l’URR non tiene conto della generazione di urea intradialitica o dell’ultrafiltrazione (2,4). Al fine di fornire una clearance adeguata, le linee guida KDOQI raccomandano che i trattamenti di emodialisi convenzionali trisettimanali inferiori a 5 ore dovrebbero avere una URR minima del 65% con una dose target del 70%(4).

Impatto della clearance dell’urea residua (KR)

Studi precedenti hanno dimostrato che la clearance dell’urea residua nativa di un paziente (KR) può ridurre notevolmente la necessità di dialisi e avere un’influenza importante sulla mortalità(16). Anche se l’entità di questa clearance è apparentemente piccola, la KR è un processo continuo che serve ad attenuare l’aumento delle tossine tra i trattamenti di dialisi (4,9). Molti nefrologi praticanti non compensano la funzione residua quando calcolano la dose di emodialisi a causa della scomodità e del costo delle misurazioni. Ancora più importante, tali pratiche possono anche avere un impatto psicologico negativo, poiché i pazienti vedrebbero continuamente aumentare la loro dose di dialisi man mano che la loro malattia progredisce e la funzione renale nativa viene persa(9). Tuttavia, sono disponibili diversi metodi per incorporare il KR nella clearance dell’emodializzatore. Questi metodi sono discussi in dettaglio nelle più recenti linee guida KDOQI e vanno oltre lo scopo di questa recensione(4). In contrasto con l’emodialisi, le misurazioni della dose di dialisi peritoneale di solito considerano la RRF come parte della rimozione adeguata del soluto.

Altri marcatori della dose di dialisi

Anche se l’urea è il marcatore più comunemente usato per quantificare la dose di dialisi, l’urea non è strettamente correlata alla rimozione di composti più grandi solubili in acqua, soluti legati alle proteine, o molecole medie(2,5). Come tale, altre molecole come la β2-microglobulina (17), la cistatina-C (18) e il fosfato (19) sono attualmente oggetto di studio come marcatori alternativi della dose di dialisi. La rimozione dell’urea e il raggiungimento degli obiettivi di Kt/V sono spesso definiti “adeguatezza della dialisi”, anche se è chiaro che si applica solo alla rimozione dei piccoli soluti. Un trattamento adeguato completo è certamente molto più di questo e comprende vari parametri come il controllo della pressione sanguigna, l’emostasi degli elettroliti e del volume e l’equilibrio acido-base, tra gli altri.