Incidence and Demographics

L’angiosarcoma può sorgere in qualsiasi parte del corpo, ma è più comune nei tessuti molli che nelle ossa. L’età di picco dell’incidenza sembra essere la settima decade, e gli uomini sono colpiti più delle donne. La zona della testa e del collo è probabilmente il sito più comune di diagnosi, e il sito più comune di sviluppo dell’angiosarcoma indotto dalle radiazioni è il seno. Dopo il rabdomiosarcoma, l’angiosarcoma è probabilmente il secondo sarcoma più comune a sorgere dai tumori delle cellule germinali.16

Patogenesi

La causa più comune di angiosarcoma sembra essere la radiazione terapeutica, che era una causa ben riconosciuta di angiosarcoma epatico nell’era in cui veniva impiegato il mezzo di contrasto Thorotrast contenente torio.17 Attualmente, la mammella è il sito anatomico più comune colpito da angiosarcoma indotto da radiazioni.18

Gli angiosarcomi possono insorgere dopo l’esposizione al cloruro di vinile, sebbene rimangano tumori rari anche in una popolazione esposta.19 Gli angiosarcomi si osservano anche dopo un linfedema di qualsiasi causa, sia esso chirurgico, filariale o congenito, e definito come sindrome di Stewart-Treves.20

Caratteristiche patologiche

Gli angiosarcomi dei tessuti molli sono masse emorragiche multinodulari spesso con degenerazione cistica secondaria e necrosi. Mostrano un ampio spettro di apparenze morfologiche, che vanno da aree di vasi ben formati e anastomosi (Figura 3a) a fogli solidi di cellule epitelioidi o spinose di alto grado senza chiara vasoformazione (Figure 3b,c). Modelli multipli possono essere presenti nello stesso tumore. Le aree vasoformative consistono in canali ramificati rivestiti da cellule endoteliali atipiche che formano gemme intraluminali e papillazioni. Le aree solide prive di vasoformazione sono composte da cellule epitelioidi e a fuso di alto grado con abbondante citoplasma da anfofilo a leggermente eosinofilo, grandi nuclei vescicolari e nucleoli prominenti. I tumori in cui predominano queste cellule epitelioidi sono classificati come “angiosarcomi epitelioidi”. Sono comunemente confusi con i carcinomi a causa delle somiglianze morfologiche e immunofenotipiche.21, 22 La grande maggioranza degli angiosarcomi dei tessuti molli sono neoplasie di alto grado con attività mitotica vivace, necrosi coagulativa e significativa atipia nucleare. Un’estesa emorragia è comunemente presente e può suggerire un ematoma. Un campionamento accurato può essere necessario per documentare le cellule maligne.

Gli angiosarcomi esprimono i tipici marcatori vascolari: CD34, CD31, Fli1, ERG e occasionalmente podoplanina (D2-40), un marcatore linfatico.23, 24, 25, 26 Date le differenze di sensibilità e specificità, dovrebbe essere usato un pannello di anticorpi.23, 24, 25 Alcuni angiosarcomi co-esprimono antigeni epiteliali (EMA, Cam5.2 e AE1/3), un fatto che dovrebbe essere considerato nel distinguerli dal carcinoma. L’immunocolorazione per l’herpes virus del sarcoma di Kaposi è negativa.

Genetica

Con il profilo di espressione genica gli angiosarcomi mostrano una distinta upregolazione delle tirosin-chinasi recettoriali vascolari specifiche, tra cui TIE1, KDR, TEK e FLT1, rispetto ad altri tipi di sarcoma.27 In un sottogruppo (10%) di tumori sono state identificate mutazioni KDR (che codifica per VEGFR2), che si correlano con una forte espressione della proteina KDR e con la localizzazione anatomica del seno, indipendentemente dall’esposizione alle radiazioni.27 Le mutazioni hot spot erano disperse tra i domini extracellulari, transmembrana e chinasi di KDR. La trasfezione transitoria dei mutanti KDR ha mostrato un’attivazione ligando-indipendente della chinasi, che è stata inibita da specifici inibitori KDR, come sunitinib e sorafenib.27

Inoltre, l’amplificazione di alto livello di MYC su 8q24 è una caratteristica costante dell’angiosarcoma indotto da radiazioni e associato a linfedema.28, 29 La co-amplificazione di FLT4 (che codifica per VEGFR3) su 5q35 è rilevata nel 25% degli angiosarcomi secondari. Entrambe le anomalie del gene MYC e FLT4 non sono state riportate nelle lesioni vascolari atipiche associate a radiazioni, finora e possono servire come un potente test molecolare o immunoistochimico nei casi difficili (Figure 3d-f).29, 30, 31 Il modello più comune di amplificazione sia per MYC che per FLT4 è presente come grandi, confluenti, di solito singole regioni piuttosto che singoli piccoli segnali, noti come ‘regioni di colorazione omogenea’ (Figura 3f). Un piccolo sottogruppo di angiosarcomi primari (cioè, seno e osso) hanno anche dimostrato di portare l’amplificazione del gene MYC.32 Nella nostra esperienza, l’amplificazione MYC non è stata rilevata nei sarcomi indotti da radiazioni che non mostrano un fenotipo angiosarcoma.29

MYC ha un ruolo cruciale nel controllo della crescita, differenziazione e apoptosi, e la sua espressione aberrante è associata a diversi tumori. Più recentemente, MYC è stato anche implicato come un importante contributo nell’angiogenesi tumorale,33, 34 attraverso l’upregolazione di uno dei suoi bersagli diretti, il cluster miR-17-92. I bersagli previsti del cluster miR-17-92 sono la trombospondina-1 (THBS1), che codifica un potente inibitore endogeno dell’angiogenesi, e il fattore di crescita del tessuto connettivo (CTGF), che codifica una molecola associata alla matrice extracellulare coinvolta nell’angiogenesi e nella progressione metastatica.34 Infatti, una significativa upregolazione del cluster miR-17-92 è presente nell’angiosarcoma amplificato da MYC rispetto all’angiosarcoma senza amplificazione di MYC e altre lesioni vascolari.32 L’espressione dell’mRNA sia di THBS1 che di CTGF è risultata significativamente downregolata nell’angiosarcoma amplificato da MYC rispetto ad altri sottoinsiemi.32 Pertanto, l’amplificazione di MYC ha un ruolo cruciale nel fenotipo angiogenico dell’angiosarcoma attraverso l’upregolazione del cluster miR-17–92, che successivamente downregola la trombospondina-1 (THBS1), un potente inibitore endogeno dell’angiogenesi.32

In contrasto con altri sarcomi con genomica complessa, l’angiosarcoma mostra un livello molto basso di alterazioni nei percorsi p53 e PIK3CA/AKT/mTOR. In particolare, nessuna alterazione di PTEN è stata identificata in un’ampia serie di campioni di angiosarcoma, inclusi casi primari e secondari.35 Inoltre, mutazioni di p53 sono state rilevate solo nel 4% dei casi, nonostante la sovraespressione di P53 mediante immunoistochimica nel 49% dei tumori. Sorprendentemente, la sovraespressione della proteina P53 era correlata a una sopravvivenza libera da malattia inferiore. La sovraespressione della proteina ribosomiale fosforilata S6 chinasi (p-S6K) e/o della proteina legante il fattore di iniziazione della traduzione eucariotica 4E (4E-BP1) è stata notata nel 42% dei pazienti, suggerendo una frequente attivazione del percorso PIK3CA/AKT/mTOR.35 Non sono state rilevate mutazioni BRAF o NRAS hot spot.

Risultati patologici e genetici specifici del sito

L’angiosarcoma di testa e collo rappresenta il sottogruppo più prevalente e ha una predilezione per la pelle del cuoio capelluto esposta al sole negli individui più anziani. Il loro aspetto morfologico è in qualche modo distinto da altre sedi per la sua comune associazione con un pesante infiltrato linfocitario che può oscurare i risultati (Figura 3g). Le lesioni sono tipicamente composte da una proliferazione vascolare ingannevole ma altamente infiltrativa, rivestita da cellule relativamente uniformi, con scarso citoplasma e nuclei piccoli ma ipercromatici. A causa delle sue sottili caratteristiche citologiche di malignità e del denso infiltrato infiammatorio, una diagnosi evidente di angiosarcoma può richiedere ripetute biopsie del nucleo. Nessuna anomalia molecolare specifica è stata finora associata a questo sottogruppo clinico-patologico.

L’angiosarcoma mammario primario rappresenta un sottotipo unico, che si verifica nelle donne più giovani (picco nella terza e quarta decade di vita), in profondità nel parenchima mammario. Non di rado le lesioni sono abbastanza ben differenziate, essendo composte da canali vascolari di piccole e medie dimensioni, rivestiti da cellule endoteliali appiattite e relativamente blande (Figura 3h,i). In alcuni casi, la morfologia ricorda molto un emangioma e una distinzione definitiva può non essere possibile in piccole biopsie del nucleo. Il fattore distintivo più importante è il modello di crescita infiltrativo diffuso all’interno del parenchima mammario, che può aiutare ad escludere una neoplasia vascolare benigna in una biopsia/lumpectomia più grande. L’angiosarcoma mammario primario è anche l’unico sottotipo per il quale la classificazione istologica (schema di classificazione a tre livelli basato sul grado di formazione vascolare e sull’atipia citologica) ha dimostrato di essere correlato all’esito.36, 37 Tuttavia, questo concetto è stato recentemente messo in discussione da Nascimento et al38, che non ha trovato alcuna correlazione tra il grado istologico e la sopravvivenza. Sono necessari studi più ampi, che includano pazienti trattati in modo omogeneo in una singola istituzione, per chiarire il ruolo del grado istologico in questo sottogruppo di angiosarcomi. Circa il 10% dei casi presenta mutazioni attivanti nel gene KDR (che codifica per VEGFR2).27

Gli angiosarcomi indotti da radiazioni e associati a linfedema sono lesioni cutanee che si verificano o nel campo delle radiazioni (per lo più radioterapia per il cancro al seno) o in aree esposte a linfedema cronico (per lo più secondario al cancro al seno). I pazienti si presentano tipicamente con placche emorragiche multiple e mal definite o noduli solidi sulla pelle. Microscopicamente, le lesioni coinvolgono il derma e nei casi localmente avanzati si estendono ai tessuti molli sottostanti e/o al parenchima mammario residuo. I tumori hanno una crescita infiltrativa e un grado variabile di caratteristiche vasoformi. Molto spesso i tumori mostrano un modello prevalentemente solido, con canali vascolari ben formati che sono un reperto più focale. Le cellule lesionali sono da rotonde a epitelioidi, con bordi cellulari mal definiti e scarso citoplasma anfofilo e nuclei ingranditi con cromatina densamente ipercromatica o vescicolare con nucleoli prominenti. La morfologia dell’angiosarcoma associato al linfedema (sindrome di Stewart-Treves) ricapitola molto da vicino le caratteristiche descritte sopra per la malattia associata alle radiazioni. La maggior parte degli angiosarcomi (>90%) in questo gruppo mostrano un alto livello di amplificazione di MYC e in circa il 25% la co-amplificazione di FLT4 (che codifica per VEGFR3), che può essere facilmente rilevata da FISH.29

Fattori prognostici

Gli angiosarcomi dei tessuti molli sono neoplasie aggressive con un alto tasso di mortalità legata al tumore. Più della metà muore entro il primo anno.39 Le caratteristiche che sono associate con un cattivo risultato includono l’età più avanzata, la localizzazione retroperitoneale, le grandi dimensioni e alti valori di Ki-67.39, 40