L’eterotopia periventricolare (o subependimale) (PH) è una malformazione dello sviluppo corticale causata quando gruppi di neuroni non riescono a migrare dalla zona ventricolare alla corteccia cerebrale, con conseguente noduli ectopici di materia grigia adiacente ai ventricoli laterali. L’eziologia della PH è eterogenea. Mutazioni nel gene X-linked FLNA si trovano in circa 54% dei pazienti di sesso femminile con PH bilaterale classico.1 PH è stato descritto anche in pazienti con mutazioni rare in geni autosomici e diverse sindromi di microdelezione.2 C’è una preponderanza di donne con X-linked PH, come letalità precoce è comune nei maschi. Anche se la presentazione più comune di X-linked PH è un disturbo convulsivo focale, una varietà di altre manifestazioni neurologiche sono stati descritti, tra cui dislessia, lieve disabilità intellettuale (ID), e ictus.3-5 Oltre alla elevata frequenza di compromissione della lettura, test neuropsicologici ha anche identificato compromissioni nella velocità di elaborazione e funzionamento esecutivo in pazienti con PH.3

Ci sono state segnalazioni occasionali di PH in pazienti con una serie di disturbi neuropsichiatrici, tra cui schizofrenia, depressione, ansia e autismo.6-9 Qui riportiamo quattro pazienti con presentazioni neuropsichiatriche associate a PH, due dei quali avevano una mutazione in FLNA. Continuiamo a rivedere la letteratura che collega PH alla malattia neuropsichiatrica. I nostri risultati indicano che PH predispone ad una vasta gamma di condizioni neuropsichiatriche e che questa associazione non è specifica agli individui con le mutazioni al locus FLNA.

Paziente #1

Questa donna di 22 anni ha presentato con la disabilità intellettuale (ID), un disordine dello spettro di autismo (ASD) e un disordine di umore del rapido-ciclo. La paziente non ha parlato prima dei 3 anni e a scuola ha frequentato una classe speciale a causa di problemi di calcolo e di lettura. A 9 anni, ha avuto sospette crisi di assenza. Una risonanza magnetica del cervello ha dimostrato un esteso PH bilaterale (Figura 1). Il PH era quasi-contiguo nei corpi e nei corni anteriori di entrambi i ventricoli laterali, con noduli presenti anche nei corni posteriori e temporali bilateralmente. Problemi significativi di comportamento sono iniziati nell’adolescenza; questi includevano sbalzi d’umore, ansia, impulsività, irritabilità e comportamento conflittuale. Le è stato diagnosticato un ID lieve (QI 61) e un ASD. Si è spostata tra diversi luoghi residenziali, spesso sviluppando legami inappropriati e intensi con i membri dello staff. Ha lottato con le interazioni sociali e ha avuto una scarsa comprensione dei segnali sociali. Il suo comportamento si deteriorava durante il periodo mestruale; sperimentava ideazioni paranoiche, cambiamenti acuti dell’umore, disturbi del sonno, incubi, autolesionismo e diventava violenta. Diversi farmaci sedativi, antipsicotici e antiepilettici sono stati provati, ma non tollerati. A 21 anni, la paziente ha trascorso diversi mesi come paziente psichiatrico prima di essere trasferita in una casa di cura specializzata. Il sequenziamento del suo gene FLNA ha trovato una nuova mutazione missenso, c.331C>G, che prevede la sostituzione di un residuo conservato nella proteina (p.Leu111Val). Il test parentale ha rivelato che sua madre era a mosaico per la stessa mutazione.

Paziente #2

Questa ragazza di 15 anni ha presentato con problemi di ansia e un ASD. Il suo linguaggio precoce e lo sviluppo motorio erano normali. Ha avuto una grave costipazione dall’infanzia in poi. La biopsia di aspirazione rettale era normale. Ha rifiutato frequentemente la scuola durante l’educazione primaria e ha sviluppato diverse fobie. A 11 anni, la sua ansia è peggiorata; temeva di soffocare mentre mangiava o dormiva. La paziente aveva difficoltà a comunicare le emozioni e non gradiva i cambiamenti nella sua routine. A 12 anni, le è stato diagnosticato un ASD e una lieve disprassia; tuttavia, aveva capacità accademiche superiori alla media. A 14 anni, aveva attacchi di panico e crisi parziali complesse. Gli elettroencefalogrammi non hanno mostrato attività epilettica, ma hanno trovato forme d’onda affilate sull’emisfero sinistro. Una risonanza magnetica del cervello ha rivelato un esteso PH bilaterale (Figura 1). Il PH era quasi contiguo e si estendeva nelle corna anteriori, posteriori e temporali di entrambi i ventricoli laterali. La sua ansia e l’impulsività sono peggiorate verso la fine della sua istruzione secondaria. Trovava difficile socializzare con i coetanei. Era facilmente sconvolta e occasionalmente fisicamente aggressiva nei confronti dei suoi genitori. La sua ansia peggiorò nel periodo perimenrale. Ha espresso idee suicide, si è graffiata e ha battuto la testa contro un muro quando era frustrata. Il paziente è stato trattato con fluoxetina, levetiracetam e picosolfato di sodio a basso dosaggio. Il sequenziamento del FLNA ha dimostrato una delezione de novo di 2 paia di basi c.7612-3delCT osservata in precedenza che ha predetto un frameshift e un troncamento prematuro della proteina (p.Leu2537Aspfs*16).

Paziente #3

Questa donna di 39 anni ha presentato una disabilità intellettuale (ID) e un episodio acuto di psicosi. La paziente aveva una prozia materna con epilessia. Alla paziente è stata diagnosticata la sindrome di Duane nell’infanzia. Il suo sviluppo era normale fino all’età di 5 anni, quando ha avuto crisi tonico-cloniche generalizzate (GTCS). Successivamente, ha avuto problemi di concentrazione e le è stata diagnosticata una lieve ID, ma è rimasta nella scuola tradizionale. A 17 anni, ha avuto delle crisi motorie focali che hanno coinvolto il braccio destro. Una risonanza magnetica del cervello ha rivelato noduli multipli di PH bilateralmente, con ventricoli prominenti (Figura 1). I noduli PH erano principalmente nei corpi di entrambi i ventricoli laterali, con alcuni noduli visti nel corno posteriore destro. In età adulta, la paziente viveva con i suoi genitori, ma era autosufficiente con una guida minima. Si lamentava di emicranie, diventava ansiosa per problemi minori, e aveva scarse capacità di orientamento spaziale. All’età di 37 anni, divenne improvvisamente ritirata, distratta e molto agitata. Era irrequieta, disorientata, aveva bisogno di aiuto per vestirsi e per l’igiene personale, e aveva bisogno di essere portata da un posto all’altro. Il discorso della paziente è diventato silenzioso, incoerente e ha dimostrato la fuga di idee. Si lamentava di sentire delle voci. La paziente era inizialmente troppo distratta per rispondere alle domande sul suo orientamento nello spazio o nel tempo. Il suo EEG era normale, e una risonanza magnetica cerebrale ripetuta era invariata. Il sequenziamento e l’analisi del dosaggio del FLNA erano entrambi normali. Il paziente è stato trattato con risperidone, e i sintomi sono lentamente migliorati. I farmaci antipsicotici sono stati sospesi 1 anno dopo l’inizio dell’episodio psicotico.

Paziente #4

Questa donna di 22 anni ha presentato una disabilità intellettuale (ID) e depressione. La paziente aveva un fratello minore con disturbo bipolare. È nata a 23 settimane e 4 giorni di gestazione e ha trascorso 4 mesi in terapia intensiva neonatale. Durante l’infanzia, le è stato diagnosticato un lieve ID, dislessia, disprassia e una lieve emiparesi destra. Ha frequentato la scuola tradizionale, ma ha avuto problemi di attenzione, di motricità fine e di lettura. A 13 anni, ha iniziato a soffrire di emicranie, sbalzi d’umore e bassa autostima. A 15 anni, prese una dose eccessiva di analgesici e le fu diagnosticata la depressione. Ha preso diverse altre overdose negli anni successivi. A 16 anni, la paziente ha iniziato a sperimentare episodi non reattivi che sono stati sospettati di essere convulsioni focali. Aveva anche occasionali crisi tonico-cloniche generalizzate (GTCS). Una risonanza magnetica del cervello all’età di 18 anni ha rivelato PH bilaterale (Figura 1). Noduli multipli di PH sono stati visti nei corpi di entrambi i ventricoli laterali. Un EEG di 24 ore ha dimostrato episodi di rallentamento dell’emisfero sinistro suggestivi di disfunzione cerebrale, ma nessuna attività epilettica. È stata trattata con lamotrigina, pregabalin e venlafaxina. A 22 anni, la paziente ha continuato ad avere un umore basso, sbalzi d’umore e sonno disturbato. Ha sviluppato lievi caratteristiche psicotiche tra cui pensieri irrazionali, paranoia e allucinazioni visive e uditive. Il suo cariotipo, oltre al sequenziamento e all’analisi del dosaggio del FLNA, non ha rivelato alcuna anomalia.

Discussione

La malattia neuropsichiatrica è una complicazione poco riconosciuta del PH. Precedenti rapporti clinici di pazienti con PH si sono generalmente concentrati su altre conseguenze neurologiche, come convulsioni, dislessia e disabilità intellettuale. Al contrario, abbiamo evidenziato il grave impatto dei problemi comportamentali e psichiatrici sulla vita di alcuni individui con PH. Abbiamo cercato in letteratura e abbiamo trovato un totale di altri 20 pazienti con PH e una serie di problemi psichiatrici, prevalentemente riportati come casi singoli (Tabella 1). Le diagnosi includevano malattie psicotiche,1,6,10-14 depressione,7,15,16 ansia,8,17 problemi di comportamento,18-21 disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD),22 e autismo.9 Anche se questo spettro di disturbi è diverso, questi rapporti suggeriscono un legame tra PH e malattie psichiatriche. L’età di insorgenza dei sintomi psichiatrici variava dall’infanzia alla tarda mezza età, con molti pazienti che si presentavano nell’adolescenza o nella prima età adulta. Compresi i nostri quattro pazienti, c’era una leggera preponderanza femminile (9M:15F). L’estensione del PH variava da noduli singoli a depositi contigui bilaterali. Almeno 11 dei pazienti avevano ulteriori anomalie MRI, tra cui l’allargamento ventricolare, anomalie cerebellari, spaccature schizofreniche e displasie corticali. I pazienti con significative anomalie MRI supplementari tendevano ad avere una maggiore compromissione intellettuale.

Nonostante questi casi, mancano solide prove epidemiologiche che colleghino PH e disturbi psichiatrici o comportamentali. Uno studio, che ha valutato le scansioni cerebrali MRI di 55 individui con schizofrenia e 75 controlli, ha riportato PH in un solo paziente e nessuno nei controlli.23 Analogamente, uno studio sulle scansioni cerebrali MRI di 85 bambini con ADHD e 95 controlli sani ha riportato PH in 2 pazienti, ma nessuno nei controlli.22 Resta possibile che il PH sia un reperto incidentale in pazienti con problemi psichiatrici o comportamentali comuni. Molti dei pazienti riportati avevano ID (10/24) e/o una storia di epilessia (15/24, compresi quelli con un EEG anormale) che sono fattori di rischio per la malattia psichiatrica.24,25 Questo rende difficile stabilire se il PH è causale, o se i problemi psichiatrici erano solo complicazioni aspecifiche di ID e/o epilessia. Almeno uno dei pazienti precedentemente riportati aveva una chiara relazione temporale tra le crisi e l’esacerbazione dei suoi problemi comportamentali.18

Oltre al PH, altre forme di eterotopia neuronale sono state riportate in pazienti con malattia neuropsichiatrica. L’eterotopia della materia grigia sottocorticale è stata trovata in pazienti con psicosi26 e disturbo bipolare.27 Uno studio neuropatologico ha trovato eterotopie sottocorticali, periventricolari, ippocampali e cerebellari in soggetti autistici, ma non in controlli di pari età.9 Anomalie citoarchitetturali sottili sono state osservate anche nella corteccia entorinale28,29 e nella materia bianca neocorticale30-32 di alcuni pazienti con schizofrenia. Questi risultati sono particolarmente interessanti alla luce delle associazioni emergenti tra i geni coinvolti nella migrazione neuronale e fenotipi come la schizofrenia, l’autismo e la dislessia.33-35 È possibile che alcuni pazienti PH abbiano ulteriori anomalie citoarchitettoniche al di sotto della risoluzione della tecnologia di scansione attuale. Questo è illustrato dal paziente con sindrome da delezione 22q11.2 e PH che aveva noduli microscopici multipli eterotopici nei lobi frontali all’autopsia.13

I risultati dell’analisi FLNA nei nostri quattro pazienti PH suggeriscono che la malattia neuropsichiatrica non è specifica degli individui con mutazioni al locus FLNA. Siamo stati colpiti dalle caratteristiche simili dei due pazienti con mutazioni FLNA descritte in questo rapporto. Questi includevano ansia, umore basso, interazioni sociali compromesse, esplosioni violente, autolesionismo, e l’esacerbazione perimenstruale dei sintomi. Queste caratteristiche condivise possono essere coincidenti, ma sollevano la possibilità interessante che i portatori di mutazioni FLNA con PH possono essere particolarmente inclini a questi problemi. Tuttavia, i nostri quattro casi sono stati segnalati retrospettivamente, basati sulla revisione delle loro cartelle cliniche. Ciò rende difficile fornire esami dello stato mentale coerenti o completi. Il lavoro futuro in quest’area trarrebbe beneficio da una raccolta prospettica di dati e dall’uso di criteri diagnostici formali, per vedere se specifici disturbi psichiatrici sono costantemente diagnosticati nei pazienti con PH. Solo due pazienti PH precedentemente riportati con problemi neuropsichiatrici avevano test FLNA: uno con PH bilaterale, quasi contiguo e una storia di depressione, il cui sequenziamento era negativo,15 e un secondo con PH bilaterale classica ed episodi di delirio che aveva una mutazione del sito di splice confermata.1 L’eziologia del PH non è stata riportata nella maggioranza dei casi.

In conclusione, abbiamo evidenziato la malattia neuropsichiatrica come una potenziale conseguenza del PH. I medici devono essere attenti alla possibilità che i pazienti con PH presentino complicazioni comportamentali e psichiatriche. Gli aspetti di questo rapporto rimangono incerti, in particolare la prevalenza della morbilità psichiatrica nei pazienti con PH, e come le caratteristiche comportamentali sono influenzate dalla causa genetica sottostante del PH. In futuro, studi prospettici e longitudinali di pazienti con disturbi di migrazione neuronale, che incorporino una valutazione sistematica della loro eziologia molecolare e una valutazione psicologica strutturata, saranno preziosi per chiarire questi aspetti.