Edizione: Dicembre 2001

di Murray Fingeret, OD

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Attualmente, la terapia iniziale per il glaucoma ad angolo aperto si basa sulla riduzione della pressione intraoculare (IOP) con farmaci per ottenere una pressione target o obiettivo. Un farmaco viene iniziato e la sua efficacia e il profilo degli effetti collaterali vengono valutati nelle prime settimane o mesi di terapia. Se ha successo nell’abbassare la IOP ed è privo di effetti collaterali importanti, il farmaco viene continuato.

Per molti anni, i beta-bloccanti topici sono stati la prima classe di farmaci usati per trattare il glaucoma primario ad angolo aperto (POAG). Quando si valuta un farmaco considerando diversi parametri, i beta-bloccanti topici sono usciti in cima o vicino alle alternative, anche se il loro profilo di effetti collaterali sistemici ha lasciato a desiderare. Nuovi farmaci sono diventati disponibili da quando i beta-bloccanti sono stati introdotti inibitori dell’anidrasi carbonica topica, agonisti alfa, ma i beta-bloccanti sono rimasti in cima o vicino alla maggior parte delle liste di medici di farmaci di prima linea per il glaucoma.

Il panorama terapeutico è cambiato recentemente quando sono diventati disponibili diversi farmaci a base di prostaglandina o di tipo prostaglandina che offrono vantaggi rispetto ai beta-bloccanti e ad altri farmaci per il glaucoma, sia per quanto riguarda la loro efficacia che per il loro profilo di effetti collaterali.

Recettori prostanoidi

Le prostaglandine sono acidi grassi naturali che attivano i recettori prostanoidi. Quando attivati, questi recettori migliorano il deflusso uveosclerale rimodellando la matrice extracellulare dentro e intorno al muscolo ciliare. Questo permette all’acquoso di uscire attraverso il tessuto uveale e la sclera.

Latanoprost, la prima prostaglandina disponibile, è classificata come un eicosanoide e stimola i recettori PGF2. Ci sono ora tre ulteriori farmaci a base di prostaglandina o di tipo prostaglandina: unoprostone isopropilico, travoprost e bimatoprost.

L’unoprostone isopropil è classificato come un docosanoide, poiché parte dall’acido docosaesaenoico. Il suo analogo sembra essere un agonista parziale del recettore FP. Travoprost è simile a latanoprost come un agonista completo del recettore FP, mentre bimatoprost è descritto come una prostamide con il recettore esatto stimolato sconosciuto, anche se non sembra stimolare il recettore FP.

Prostamidi: una nuova classe?

Una domanda è se le prostamidi sono una nuova classe di farmaci o un sottogruppo di prostaglandine. Attualmente, molte persone li vedono come un tipo di prostaglandina perché la loro efficacia, il meccanismo e il profilo degli effetti collaterali sono simili ai farmaci prostaglandine. Se le prostamidi sono una nuova classe di farmaci, allora il bimatoprost dovrebbe essere additivo alle altre prostaglandine, il che permetterebbe una flessibilità ancora maggiore nella nostra gestione del glaucoma ad angolo aperto. Ancora, ci sono poche informazioni in questo momento, a parte i dati delle aziende farmaceutiche, per convalidare se il bimatoprost fa parte di una nuova categoria di farmaci.

Latanoprost, come l’originale della classe di farmaci a base di prostaglandine, è diventato disponibile nel 1996 e ha rapidamente marciato verso il fronte della terapia del glaucoma. Lungo la strada, ha cambiato la nostra percezione di ciò che un farmaco per il glaucoma può fare. PGF2a è il recettore della prostaglandina stimolato da latanoprost, travoprost e, in misura minore, dall’unoprostone isopropilico che porta a un miglioramento del deflusso uveosclerale. Al contrario, bimatoprost non sembra attivare il recettore PGF2a, anche se aumenta il deflusso uveosclerale e trabecolare. Deve ancora essere determinato se ogni modalità di deflusso è influenzata allo stesso modo o se una è maggiore dell’altra.

Unoprostone isopropil, come bimatoprost, aumenta anche il deflusso trabecolare e uveosclerale. Non sarebbe sorprendente se, in un prossimo futuro, sia il latanoprost che il travoprost fossero anche in grado di migliorare il deflusso trabecolare, almeno in una certa misura. Infine, latanoprost e travoprost sono dei pro-farmaci, poiché vengono convertiti nel componente biologicamente attivo dopo essere penetrati nella cornea. Entrambi sono efficaci in concentrazioni molto più basse rispetto agli altri farmaci a base di prostaglandine e prostaglandine-tipo (la concentrazione di unoprostone isopropilico è dello 0,15%, bimatoprost 0,03%, latanoprost 0,005% e travoprost 0,004%).

Determinare se bimatoprost e unoprostone isopropil hanno un diverso profilo di effetti collaterali, sia localmente che sistemicamente perché non sono pro-farmaci o a causa della loro maggiore concentrazione, richiederà studi indipendenti così come un’attenta osservazione per riconoscere e capire.

Valutare nuovi agenti

Quali criteri dovrebbero essere usati per valutare nuovi farmaci? I criteri ovvi sono l’efficacia, la sicurezza, la facilità d’uso e il costo. Tutte le prostaglandine tranne l’unoprostone isopropilico sembrano ridurre costantemente la IOP del 30% o più con un basso tasso di non risposta. Ci sono poche informazioni sull’efficacia disponibili su travoprost e bimatoprost, essendo gli agenti prostaglandinici più recenti, a parte i dati presentati alla Food and Drug Administration dalle singole aziende.

I dati della FDA sono impressionanti, con entrambi i farmaci che mostrano una riduzione della IOP dal 30% al 38%. Una caratteristica unica di travoprost è la sua maggiore efficacia negli afroamericani, che è sia insolita che un bonus benvenuto. Nei caucasici, i dati tra i due nuovi farmaci sembrano simili, anche se ci vorranno studi indipendenti per convalidarlo.

L’analisi dei sottogruppi fa parte del processo di approvazione della FDA per i nuovi farmaci da 13 anni, ma pochi farmaci di qualsiasi tipo hanno mostrato differenze di razza o di genere. Per travoprost, questa differenza è approssimativamente una riduzione della IOP di 1 mm Hg in più. Dai dati della FDA, sia bimatoprost che travoprost sembrano offrire un’efficacia leggermente maggiore di latanoprost, ma sono necessari studi indipendenti per la convalida.

Profilo degli effetti collaterali

Il profilo degli effetti collaterali di tutte le prostaglandine è eccellente, con iperemia come problema più comune. Occasionalmente si osservano casi di uveite anteriore, crescita delle ciglia, edema cistoide della macula o cambiamento del colore dell’iride. Mentre l’iperemia può essere significativa inizialmente, soprattutto con le prostaglandine più recenti, tende a diminuire nelle prime settimane di utilizzo. Se i pazienti sono avvisati che l’iperemia può verificarsi, possono meglio affrontare e accettare questo problema spesso transitorio. L’iperemia che non diminuisce nelle prime settimane di terapia o è accompagnata da sintomi può essere dovuta a qualche altra causa, come l’uveite anteriore, e deve essere valutata ulteriormente. Entrambe le prostaglandine più recenti sembrano avere una maggiore incidenza di iperemia rispetto al latanoprost, anche se nella maggior parte degli individui non porta alla sospensione del farmaco.

La crescita delle ciglia è un altro effetto collaterale comune che è più una preoccupazione estetica che un problema significativo. Si visualizza meglio guardando il paziente di profilo ed è più ovviamente notato quando si prende la tonometria e le ciglia si mettono in mezzo.

Gli unici dati attualmente disponibili che confrontano l’incidenza degli effetti collaterali provengono dal materiale presentato come parte del processo di approvazione della FDA ed è stampato sui foglietti illustrativi dei singoli farmaci. L’incidenza di secchezza oculare era dall’1% al 4% per travoprost e latanoprost e il 10% per bimatoprost, mentre l’incidenza di prurito era dal 5% al 10% per travoprost, dal 5% al 15% per latanoprost e il 15% per bimatoprost. Determinare se ci sono differenze significative richiederà il nostro uso per un periodo di tempo così come studi indipendenti.

Facilità d’uso

Per quanto riguarda la facilità d’uso, latanoprost, bimatoprost e travoprost hanno un dosaggio una volta al giorno; unoprostone isopropyl richiede un programma due volte al giorno. Mentre latanoprost, bimatoprost e travoprost sono raccomandati per essere utilizzati prima di coricarsi, questo è in parte in modo che l’iperemia, quando è maggiore, si verifica durante il sonno.

I dati di diversi studi sul latanoprost forniscono informazioni contrastanti su quale momento della giornata il dosaggio porta alla migliore riduzione della IOP. E tra gli studi, le differenze sono piccole. Per bimatoprost e travoprost, non c’è stata alcuna differenza nella riduzione della IOP se il farmaco è stato instillato al mattino o al momento di coricarsi, anche se il foglietto illustrativo raccomanda l’uso al momento di coricarsi. Negli individui che spesso saltano la loro dose notturna, può essere più facile usare il farmaco al risveglio. Anche in contrasto con latanoprost, nessuno dei nuovi farmaci richiede la refrigerazione prima dell’apertura, che sarà utile per alcuni individui.

Indicazioni per le prostaglandine

Le indicazioni per le prostaglandine come visto sul foglietto illustrativo sono le seguenti: riduzione dell’innalzamento della IOP in pazienti con glaucoma ad angolo aperto o ipertensione oculare che sono intolleranti ad altri farmaci per abbassare la pressione intraoculare o che non rispondono sufficientemente (non sono riusciti a raggiungere l’obiettivo della IOP determinato dopo misure multiple nel tempo) ad un altro farmaco per abbassare la pressione intraoculare.

Da questa serie di indicazioni, sembra che il posizionamento delle prostaglandine nel regime terapeutico sia fisso e sia relegato allo stato secondario. In realtà, le indicazioni di un particolare farmaco possono essere modificate se il medico ritiene che sia nel migliore interesse del paziente. Questo si è verificato abbastanza spesso nell’uso delle prostaglandine, poiché molti medici riconoscono i loro vantaggi e le hanno raccomandate come farmaco iniziale. Dati recenti suggeriscono che circa il 35% di tutte le prescrizioni di latanoprost sono come farmaco iniziale per il glaucoma. Per quanto riguarda il costo, non sembra esserci una grande differenziazione tra le prostaglandine, in quanto tutte hanno un prezzo simile.

Benefici aggiuntivi

Infine, ci sono stati rapporti che diversi dei nuovi farmaci possono avere ulteriori benefici terapeutici oltre alla riduzione della IOP. I dati sugli animali hanno dimostrato che l’unoprostone isopropilico inibisce l’endotelina-1, con l’effetto previsto di una minore costrizione dei vasi sanguigni e un maggiore flusso di sangue nella parte posteriore dell’occhio. Inoltre, il lavoro con unoprostone e con altri farmaci topici (betaxololo, travoprost) ha dimostrato che, nella sua forma topica, quantità significative raggiungono la parte posteriore dell’occhio, compresa la testa del nervo ottico.

Inoltre, unoprostone, grazie al suo principio attivo, ha dimostrato di avere proprietà neuroprotettive nei ratti. Allo stesso modo, si è visto che travoprost migliora il flusso di sangue alla testa del nervo ottico nei conigli.

Sfide degli studi

Tuttavia, il lavoro con i modelli animali non è facilmente traducibile all’uomo. E anche il lavoro sugli esseri umani non sempre si traduce in cambiamenti nel modo in cui gestiamo il glaucoma. Le misurazioni dell’impatto clinico del flusso sanguigno e della neuroprotezione sono estremamente difficili da documentare. Gli studi a lungo termine che utilizzano la perimetria o l’imaging del nervo ottico e confrontano un gruppo con un controllo sono difficili, noiosi e costosi.

Una decina di anni fa, il lavoro fatto da Drance, Brach e Flammer ha mostrato che il betaxololo usato per un periodo di 2 o 3 anni sembrava influenzare positivamente la conservazione del campo visivo rispetto al timololo. Tuttavia, per una serie di ragioni, questo lavoro non si è mai tradotto in un cambiamento nel nostro modo di praticare, e la riduzione della IOP ha continuato ad essere il Santo Graal. Ora, con i farmaci che abbassano la IOP meglio di qualsiasi cosa vista in precedenza, i fattori secondari come il flusso sanguigno possono essere relegati di nuovo alla periferia a causa della difficoltà di convalidare qualsiasi affermazione che un farmaco specifico abbia un impatto su questi fattori. Solo il tempo e ulteriori studi diranno quanto siano significativi i nuovi farmaci in queste altre aree.

Necessità di più prostaglandine?

Abbiamo bisogno di più di un agente prostaglandinico? Il latanoprost è stato con noi per diversi anni. Sebbene abbia successo per la maggior parte del tempo, la maggior parte dei medici ha periodicamente pazienti che non rispondono, mostrano un’efficacia ridotta nel tempo o sviluppano un’allergia o effetti collaterali tali che il latanoprost deve essere interrotto. Con i beta-bloccanti topici, la saggezza convenzionale era che se una persona sviluppava tolleranza o allergia a un farmaco di questa classe, era meglio passare a una diversa categoria di farmaci. È vero con le prostaglandine?

Mentre non ci sono studi disponibili in questo momento, l’evidenza aneddotica indica che i pazienti che non hanno risposto o hanno sviluppato tolleranza al latanoprost possono mostrare una risposta positiva con travoprost o bimatoprost. Gli individui che hanno mostrato effetti collaterali come l’uveite o l’edema maculare cistoide mostrerebbero nella maggior parte dei casi risposte simili a uno qualsiasi dei nuovi farmaci, e la cautela dovrebbe essere esercitata se questi farmaci sono iniziati. Se bimatoprost come prostamide è in una classe di farmaci diversa dalle prostaglandine, dovrebbe mostrare sinergia con travoprost o latanoprost. Sono necessari studi per rispondere a queste domande.

Le prostaglandine come classe di farmaci sono un miglioramento rispetto ai beta-bloccanti, agli alfa agonisti, agli inibitori topici dell’anidrasi carbonica o ad altri farmaci per quanto riguarda la loro capacità di abbassare la IOP considerando gli effetti collaterali, le complicazioni e la facilità di utilizzo. Sono sicuri ed efficaci. Inizialmente, la cautela è stata esortata a causa della paura di complicazioni sconosciute. Ora abbiamo diversi anni di esperienza con questa classe di farmaci e li comprendiamo meglio in dettaglio. A causa dei loro vantaggi, la maggior parte dei pazienti beneficerebbe del loro uso come farmaco principale nella terapia del glaucoma, anche se, come con qualsiasi farmaco, la cautela è necessaria.