Georgina arriva alla Grand Central Station travestita con una parrucca bionda e occhiali. Jenny scatta una foto di Dan e Serena nello stesso letto causando problemi a Serena e Nate. Blair cerca di evitare Chuck e l’Empire State Building, ma presto si rende conto che è impossibile stargli lontano e che si appartengono. Ma, nel momento in cui decide di andare, a Dorota si rompono le acque e viene portata di corsa in ospedale. All’ospedale, Dorota dice a Blair di seguire il suo cuore e le dà la sua benedizione. Poco dopo, Dorota e Vanya danno il benvenuto alla loro bambina, Anastasia, e scelgono Eleanor e Cyrus come padrini della bambina. Fuori dall’ospedale, Blair arriva troppo tardi all’Empire State Building e scopre che Chuck se n’è andato.

Nel frattempo, Jenny va all’hotel di Chuck per uscire con Nate ma invece trova un Chuck triste che affoga i suoi dispiaceri ubriacandosi e Jenny si unisce a lui perché anche lei è depressa e ha toccato il fondo. Alla fine, i due fanno sesso e Jenny perde finalmente la sua verginità. Subito dopo aver fatto sesso, Blair entra e dice a Chuck che lo ama e Jenny sgattaiola fuori dalla camera da letto senza essere scoperta da Blair. Tornati all’ospedale Dan e Serena discutono degli eventi della notte precedente e del loro “bacio senza senso” ma Nate li ascolta e, per ripicca, decide di mandare la foto a Vanessa causando problemi a Dan e Vanessa. Più tardi, Nate viene visto con Serena al ristorante dell’ospedale di Dorota, e lui la perdona ma lei gli dice che dovrebbero lasciarsi, o prendersi una pausa per un po’ in modo che lei possa avere tempo per lavorare sul suo carattere. Ma Nate è arrabbiato e ferito e le dice che ha finito di aspettarla. Jenny raggiunge l’ospedale e ha un crollo emotivo e viene confortata da Eric che le chiede quale sia il problema e lei confessa di essere andata a letto con Chuck. Nel frattempo Chuck e Blair sono più felici che mai e proprio mentre Chuck sta per chiederle di sposarlo Dan arriva e lo prende a pugni. Viene affrontato da Dan e Blair capisce cosa è successo tra Chuck e Jenny. Lei allora procede a bandire Jenny da New York e dice a Chuck di non parlarle mai più e che “tutta questa notte non è successa”.

Una settimana dopo, Nate si scusa con Dan per aver mandato la foto a Vanessa e gli dice che lui e Serena hanno chiuso e procede a fare una cosa a tre visto che ha preso il libro nero di Chuck. Dan chiama Serena subito dopo, solo per scoprire che lei e Blair sono in viaggio per Parigi. Proprio mentre sta guardando i biglietti dell’Air France, Georgina entra e gli dice che è incinta di suo figlio. Nel frattempo, Jenny viene salutata da Rufus, Lily ed Eric mentre parte per la casa di sua madre ad Hudson.

La stagione si conclude finalmente con Chuck a Praga che esce da un bar molto ubriaco. Viene afferrato da dei rapinatori che lo derubano. Dice loro di portarlo in una banca e che darà loro dei soldi, ma loro invece tirano fuori una scatola dalla sua giacca con un anello di fidanzamento (mostrando che Chuck stava per chiedere a Blair di sposarlo). Lui dice loro che darà loro qualsiasi cosa vogliano, basta che gli diano la scatola, e mentre si sporge per prenderla, uno dei rapinatori gli spara. L’inquadratura finale è quella di Chuck che giace a terra.