La sindrome di Sjögren è una malattia autoimmune infiammatoria cronica di origine sconosciuta, che attacca in particolare le ghiandole lacrimali e salivari. I sintomi della sicca sono i segni distintivi della malattia che può presentarsi anche con varie manifestazioni d’organo. A causa dell’ampia varietà di segni e sintomi, i pazienti con la sindrome di Sjögren possono rivolgersi a diversi operatori sanitari, tra cui medici di famiglia, oculisti, otorinolaringoiatri e dentisti, alla prima consultazione. Pertanto, è fondamentale che i medici di varie specialità siano informati sugli aspetti attuali delle manifestazioni cliniche della malattia, sui criteri di classificazione rivisti e sulle attuali opzioni di trattamento.

La sindrome di Sjögren primaria (pSS) si distingue dalla sindrome di Sjögren secondaria (sSS) che si verifica come parte di altre malattie autoimmuni. La sSS coesiste soprattutto con il lupus eritematoso sistemico (15-36%), l’artrite reumatoide (20-32%) e la sclerosi sistemica limitata e progressiva (11-24%), meno frequentemente con la sclerosi multipla e l’epatite autoimmune e la tireoidite (1). Qui, il termine “secondario” non descrive una sequenza cronologica di manifestazione della malattia: La condizione sottostante può presentarsi inizialmente con sintomi sicca e rivelarsi solo successivamente nel corso della malattia. Stabilire la diagnosi è spesso difficile in pazienti con entità di malattia che si sovrappongono. Dati i corsi distinti della malattia (compresa la prognosi), è importante differenziare tra la forma primaria e secondaria della sindrome di Sjögren.

Epidemiologia

L’eterogeneità dei dati di prevalenza e incidenza disponibili per la sindrome di Sjögren si spiega con le differenze nel disegno dello studio e nei criteri di classificazione. La prevalenza globale calcolata per la più rara pSS è di 61 per 100 000 abitanti, con la più alta prevalenza riscontrata in Europa (2). Le donne sviluppano la sindrome di Sjögren significativamente più frequentemente degli uomini; la differenza di sesso varia da 9:1 a 19:1. L’età media al momento della prima diagnosi di pSS è di 56 anni, con un altro picco che si verifica tra i 20 e i 40 anni. Tuttavia, i primi sintomi possono verificarsi anni prima della diagnosi. Finora mancano dati epidemiologici affidabili per la Germania. La prevalenza complessiva della sindrome di Sjögren, compresa la forma secondaria più comune della malattia, si presume sia almeno dello 0,4% (3).

Segnalazione clinica

Secondo la più grande coorte pubblicata finora, i sintomi sicca sono la manifestazione più comune della sindrome di Sjögren, con fino al 98% dei casi (4). I pazienti con cheratocongiuntivite sicca (KCS) lamentano una sensazione di corpo estraneo, bruciore o dolore agli occhi e una maggiore sensibilità alla luce. La xerostomia marcata come segno della stomatite sicca si presenta clinicamente come difficoltà nel parlare per lunghi periodi di tempo e nel masticare o insalivare il cibo secco. Rispetto alla popolazione generale, la prevalenza della carie dentaria e della perdita precoce dei denti è circa il doppio nei pazienti con la sindrome di Sjögren e la loro qualità di vita legata alla salute orale è significativamente ridotta. Le infezioni orali ricorrenti con Candida albicans sono 10 volte più frequenti che nella popolazione generale (5). D’altra parte, i sintomi della sicca sono comunemente riportati con l’avanzare dell’età e la polifarmacia: Circa dal 5% al 35% della popolazione generale soffre di secchezza oculare (6), e circa il 20% dei pazienti odontoiatrici sperimenta la secchezza della bocca (7). Quindi, un’accurata anamnesi, compresi i farmaci, e un esame fisico, seguito da speciali test funzionali, sono cruciali per l’interpretazione di questi disturbi. La tabella 1 elenca le diagnosi differenziali per i disturbi ghiandolari. Inoltre, bisogna prestare attenzione ad altri sintomi sicca, come la tosse secca nella tracheobronchite sicca o sintomi sicca nel rinofaringe o nel tratto genitale, che si manifestano come una maggiore suscettibilità alle infezioni o come dispareunia.

Tabella 1

Fino al 34% dei pazienti con la sindrome di Sjögren riportano un gonfiore episodico o cronico, tipicamente bilaterale delle ghiandole parotidi (9). In questo caso, è essenziale escludere il linfoma non-Hodgkin maligno (NHL) del lignaggio delle cellule B che si verifica in circa il 5% dei pazienti con pSS (10) che sono a un rischio significativamente aumentato di sviluppare NHL rispetto alla popolazione generale (rapporto di rischio: 13,7). I predittori chiave per lo sviluppo di NHL includono bassi livelli di complemento (RR: 8,3), crioglobulinemia (RR: 6,8), linfoadenopatia (RR: 3,7), il riscontro istologico di strutture ectopiche simili a centri germinali, l’ingrossamento permanente della ghiandola parotide e la vasculite cutanea (10, 11). Questi pazienti appartengono a un gruppo ad alto rischio e richiedono un monitoraggio a intervalli più ravvicinati e, se necessario, ulteriori indagini diagnostiche, come la radiografia del torace e l’ecografia addominale; tuttavia, non sono disponibili raccomandazioni valide per lo screening del linfoma.

Le manifestazioni extraglandolari più comuni sono l’artralgia e una poliartrite solitamente non erosiva che si presentano in circa il 50% dei pazienti (9). Il coinvolgimento polmonare oltre il complesso sicca si manifesta tipicamente come malattia polmonare interstiziale o bronchiolite follicolare, normalmente dopo molti anni di attività della malattia (9-12%) (9, 12). Circa il 10% dei pazienti ha lesioni cutanee, la maggior parte in forma di vasculite con coinvolgimento dei vasi piccoli e medi degli arti inferiori. Inoltre, possono verificarsi altre manifestazioni cutanee meno comuni, come l’eritema anulare, la vasculite orticaria o la porpora ipergammaglobulinemica (9). Il coinvolgimento renale, che si trova in circa il 5% dei pazienti, è di solito associato a cambiamenti tubulointerstiziali che frequentemente si accompagnano ad acidosi tubulare renale distale (RTA tipo 1) con ipotonia muscolare ipokaliemica; la glomerulonefrite è rara nei pazienti con pSS (9, 13).

Anche di rilevanza clinica è il coinvolgimento del sistema nervoso periferico, specialmente più tardi nel corso della malattia, che si manifesta tipicamente come neuropatia sensoriale (10-25%) (9, 14). Più rare e più difficili da identificare sono le manifestazioni del SNC; per esempio, la diagnosi differenziale delle lesioni multifocali del SNC alla RM include lesioni da sclerosi multipla che sono difficili da distinguere dalle lesioni della pSS (15). In questo contesto, la coesistenza della pSS con i disturbi dello spettro della neuromielite ottica (NMOSD), che sono caratterizzati da autoanticorpi contro l’acquaporina-4, è importante (4). Se i pazienti risultano positivi a questo anticorpo, ciò è di grande importanza terapeutica differenziale.

Al contrario, i disturbi aspecifici come la fatica e il dolore diffuso sono più difficili da valutare. Tuttavia, l’affaticamento è il sintomo vissuto come più angosciante dal paziente, determinando la frequenza delle visite mediche, la qualità della vita e l’idoneità al lavoro (16, e1). Altre condizioni nella diagnosi differenziale della fatica, come l’ipotiroidismo, l’anemia e i disturbi del sonno, devono essere escluse e devono essere prese in considerazione anche le difficoltà nell’affrontare la malattia.

Le donne anti-Ro/SSA- e anti-La/SSB-positive che desiderano avere figli richiedono una consulenza speciale. La trasmissione placentare di questi anticorpi può causare un’infiammazione con conseguente sclerosi del nodo atrioventricolare (AV) che comporta il rischio che il feto sviluppi un blocco cardiaco congenito. Nell’80% dei casi si verifica un blocco cardiaco irreversibile completo e nel 20% la mortalità fetale è notevolmente aumentata (17). Il monitoraggio ultrasonografico settimanale del ritmo cardiaco del feto tra le 16 e le 31 settimane di gestazione è essenziale sia per la valutazione prognostica che per la gestione.

Prognosi

In generale, la prognosi della sindrome di Sjögren è favorevole. L’aspettativa di vita dei pazienti con pSS è paragonabile a quella della popolazione generale (18). Tuttavia, la qualità della vita dei pazienti è ridotta dalle diverse manifestazioni della malattia. Malattie cardiovascolari, infezioni, tumori solidi e linfoma sono le principali cause di morte. Nei pazienti con SSS, l’aspettativa di vita è determinata dalla malattia primaria.

Patogenesi

Come la maggior parte delle malattie autoimmuni, l’eziologia della sindrome di Sjögren non è ancora completamente compresa (e2-e5, 19). I concetti attuali della sua patogenesi sono riassunti nella eFigura.

eFigura

Criteri di classificazione e valutazione diagnostica

Dagli anni 70, sono stati stabiliti e valutati vari criteri di classificazione. Recentemente, i criteri statunitensi esistenti dal 2012 sono stati per la prima volta integrati nella classificazione attuale dalle maggiori società, ACR (American College of Rheumatology) e EULAR (European League Against Rheumatism). Nei pazienti che hanno avuto sintomi di sicca per almeno 3 mesi, questi si basano su ulteriori test di funzionalità (per esempio il test di Schirmer) o esami sierologici (Anti-Ro/SSA) e istologici (biopsia delle ghiandole salivari labiali). Tra queste indagini, gli anticorpi anti-Ro/SSA e una biopsia anormale delle ghiandole salivari labiali hanno la più alta specificità; di conseguenza, sono i criteri con i valori più alti. Un punteggio minimo di 4 permette la classificazione come sindrome di Sjögren (Box). La figura mostra un algoritmo diagnostico per la sindrome di Sjögren, basato sui criteri di classificazione rivisti e sulle varie manifestazioni della malattia.

Box

Figura 1

Test oggettivi per sintomi sicca

I test di Schirmer e Saxon sono facili da eseguire, ma i loro risultati non sono ben correlati con le lamentele del paziente e devono essere valutati nel contesto generale. Qui, la cooperazione con il reparto di oftalmologia è cruciale: L’applicazione topica di macchie vitali (verde di lissamina o fluoresceina) è usata per visualizzare e classificare le lesioni corneali e congiuntivali associate alla cheratocongiuntivite sicca. La misurazione diretta della salivazione è il gold standard diagnostico, ma richiede tempo nella pratica clinica quotidiana. La sialografia parotidea e la scintigrafia delle ghiandole salivari non hanno una specificità sufficiente. Come metodo non invasivo, l’ecografia delle ghiandole salivari principali è parte integrante della pratica clinica quotidiana. Tuttavia, il metodo non è ancora sufficientemente convalidato per essere incluso nei criteri di classificazione (21).

Test di laboratorio

Il test di immunofluorescenza per gli anticorpi antinucleari (ANA) è molto importante per la diagnosi dei disturbi del tessuto connettivo. Fino all’83% dei pazienti con pSS risultano positivi agli ANA (22). Tuttavia, a basso titolo (23). Nei pazienti con titoli ANA positivi, un pattern di fluorocromia a macchie sottili è fortemente indicativo di anticorpi anti-Ro/SSA e/o anti-La/SSB, che si rivela in circa il 40% – 75% e il 23% – 52% dei pazienti con pSS, rispettivamente (24). Con il recente aumento del valore diagnostico assegnato agli anticorpi anti-Ro/SSA nell’attuale sistema di classificazione, ci si può aspettare che un numero significativamente maggiore di pazienti con sindrome di Sjögren di nuova classificazione abbia livelli anticorpali elevati rispetto alle coorti storiche. Titoli anticorpali positivi sono correlati all’insorgenza precoce della malattia, all’infiltrazione più intensa dei tessuti e alla maggiore prevalenza di manifestazioni extraglandolari. Tuttavia, i pazienti con altri disturbi del tessuto connettivo possono anche risultare positivi agli anticorpi anti-Ro/SSA. Qui, il contesto clinico è vitale, specialmente per differenziare tra entità di malattia sovrapposte. È interessante notare che fenomeni autoimmuni sierologici sono stati rilevati fino a 20 anni prima della comparsa dei primi segni e sintomi della malattia (25). Altre anomalie sierologiche includono la presenza di fattori reumatoidi (60-75%) così come l’ipergammaglobulinemia policlonale come segno di una maggiore attività delle cellule B.

Lo sviluppo di biomarcatori, che forniscono informazioni prognostiche e un mezzo per monitorare la progressione della malattia, ha raggiunto la fase di costituzione. Un aumento della beta2-microglobulina e delle catene leggere libere delle immunoglobuline è associato a un aumento del rischio di linfoma (26). Siglec-1 è emerso recentemente come un nuovo biomarcatore. Questo marcatore indiretto dell’interferone si correla con un alto livello di attività della malattia e con manifestazioni extraglandolari (27).

Istopatologia

Il riscontro istopatologico di infiltrati linfocitari focali periduttali localizzati nel tessuto ghiandolare esocrino insieme a unità acinari altrimenti intatte è patognomonico per la sindrome di Sjögren. Queste infiltrazioni consistono principalmente di cellule T CD4+, con alcune cellule T CD8+ aggiuntive e cellule B CD19+, plasmacellule e cellule dendritiche. Una profonda competenza in linea con le raccomandazioni internazionali sull’interpretazione dei risultati istopatologici è necessaria per differenziare la sindrome di Sjögren da altre entità patologiche (28). Un numero minimo di 50 cellule monocitiche/4 mm² è stato definito come un focus score (FS) di 1. Un focus score ≥ 1 è correlato alle caratteristiche fenotipiche della sindrome di Sjögren.

Gestione

Nonostante i continui progressi nella nostra comprensione dei meccanismi coinvolti nella patogenesi della malattia, un trattamento mirato della sindrome di Sjögren non è attualmente disponibile. Il trattamento viene deciso su base individuale in base all’attività della malattia e alla presenza ed estensione delle manifestazioni extraglandolari. Nei pazienti con sSS, l’indicazione al trattamento si basa sulla malattia di base. In generale, il trattamento dovrebbe essere fornito da un team interdisciplinare, comprendente medici di famiglia, reumatologi, oculisti e specialisti di ETN, nonché dentisti. A seconda dell’organo o degli organi coinvolti e dei sintomi presentati, può essere necessaria la consultazione di altri specialisti (ginecologi, pneumologi, neurologi, ecc.). La terapia modificante la malattia è riservata ai pazienti con coinvolgimento extraglandolare. Per misurare l’attività sistemica della malattia, è stato sviluppato e convalidato l’EULAR Sjögren’s Disease Activity Index (ESSDAI) (29, e7).

Gestione dei sintomi della sicca

Nella maggior parte dei pazienti, lo scopo principale della terapia è quello di migliorare la qualità della vita trattando i sintomi della sicca e della fatica. Allo stesso tempo, questo è un compito molto impegnativo per i medici poiché le opzioni di trattamento basate sull’evidenza sono scarse e la maggior parte degli approcci terapeutici sono solo sintomatici (Tabella 2). L’educazione del paziente gioca un ruolo importante, concentrandosi sull’osservanza delle regole comportamentali quotidiane (30) – puntando su fattori ambientali (per esempio, umidificazione dell’aria), prevenzione (per esempio, fluoruro per la prevenzione della carie, smettere di fumare), ed evitare i fattori che aumentano la fatica (per esempio, igiene del sonno) così come la forma fisica (allenamento di resistenza aerobica per combattere la fatica).

Tabella 2

Vari sostituti lacrimali sono disponibili per trattare la cheratocongiuntivite sicca. La composizione dei sostituti lacrimali varia in accordo con la complessa fisiologia del film lacrimale preoculare a tre strati (strato lipidico, strato acquoso e strato mucinico). Poiché i meccanismi immunomediati giocano un ruolo centrale nella patogenesi dell’occhio secco, il trattamento antinfiammatorio con colliri a base di ciclosporina A ha acquisito un’importanza significativa. La loro efficacia è stata dimostrata in studi randomizzati controllati (RCT) e, sulla base dei dati di questi studi, l’emulsione cationica di ciclosporina A allo 0,1% ha ricevuto l’autorizzazione alla commercializzazione da parte dell’Agenzia Europea dei Medicinali (31). Ulteriori misure che aumentano significativamente la qualità della vita di questi pazienti includono l’uso di tappi puntali e l’applicazione di lenti a contatto extra-large (“lenti sclerali”) con funzione di stoccaggio dell’acqua (32). Quindi, la cooperazione con gli oftalmologi è essenziale.

La xerostomia è trattata congiuntamente da dentisti e otorinolaringoiatri. La superficie della mucosa orale è relativamente grande e diverse strutture nella cavità orale devono essere inumidite (lingua, denti, gengiva, mucosa orale). Inoltre, la composizione della saliva varia con la funzione e l’ora del giorno. Non è possibile ottenere una compensazione terapeutica ottimale delle complesse funzioni della saliva. Due revisioni sistematiche sui trattamenti topici/non-farmacologici arrivano alla conclusione che, mentre i sintomi possono essere alleviati, il flusso di saliva non può essere aumentato (33, 34). La cura dei denti per i pazienti con xerostomia è particolarmente impegnativa, poiché la mancanza di saliva riduce la tollerabilità dei restauri dentali rimovibili. Al contrario, nei pazienti con la sindrome di Sjögren si ottengono buoni risultati con il trattamento implantare (35).

Terapia modificante la malattia

La decisione di intensificare il trattamento dipende dall’attività della malattia e dal sistema di organi coinvolto. Tuttavia, i pochi RCT che valutano l’uso di farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs) convenzionali o di agenti biologici in pazienti con la sindrome di Sjögren non hanno fornito prove conclusive a sostegno della loro efficacia (30, 36). Le decisioni di trattamento sono spesso basate su esperienze con entità di malattie reumatiche correlate, come il lupus eritematoso sistemico. Analogamente ad altre malattie del tessuto connettivo, l’idrossiclorochina, un agente con un favorevole profilo di effetti collaterali, è il farmaco di scelta per varie manifestazioni sistemiche da lievi a moderate, come artralgia, artrite, lesioni cutanee e affaticamento. L’esempio dell’idrossiclorochina evidenzia le sfide per quanto riguarda il disegno dello studio e la selezione dei pazienti che possono beneficiare del trattamento. Uno studio randomizzato e controllato sulla pSS non ha trovato alcuna differenza tra idrossiclorochina e placebo per quanto riguarda i sintomi della sicca, il dolore e la fatica dopo 24 settimane (37). Tuttavia, questo studio aveva limitazioni significative: L’attività della malattia in questi pazienti era bassa, il periodo di follow-up breve e l’endpoint primario non convalidato. Per aumentare la validità dei futuri RCT che indagano su questa malattia eterogenea, è essenziale reclutare gruppi di pazienti rappresentativi e selezionare robusti endpoint primari.

Per quanto riguarda la fatica, uno studio pilota ha dimostrato una moderata efficacia del rituximab (38). Sfortunatamente, questo non è stato confermato da un grande RCT condotto alcuni anni dopo (39).

Le raccomandazioni di trattamento per quanto riguarda l’immunosoppressione variano a seconda del coinvolgimento degli organi (tabella 3). Nei pazienti con manifestazioni d’organo gravi, l’uso di metilprednisolone ad alte dosi e ciclofosfamide è di provata efficacia. Per le vasculiti gravi, specialmente con crioglobulinemia concomitante, il rituximab o la plasmaferesi sono le opzioni di trattamento raccomandate. Nei pazienti con NHL, il trattamento viene scelto in base alla sottoentità e allo stadio secondo le attuali linee guida sul trattamento delle malattie emato-oncologiche.

Tabella 3

Il trattamento raccomandato per le donne incinte con la sindrome di Sjögren e un alto rischio di blocco cardiaco congenito è l’idrossiclorochina per minimizzare il rischio; tuttavia questa raccomandazione è basata solo su prove di studi retrospettivi (40).

Nuovi approcci terapeutici, rivolti ai meccanismi fisiopatologici, sono attualmente in fase di valutazione in RCT con strumenti validati (ESSDAI): modulazione dell’iperattività delle cellule B (es, belimumab), antagonizzazione della co-stimolazione delle cellule T (per esempio, abatacept), citochine effettrici (per esempio, interleuchina-6-recettore/tocilizumab; interferone α/anifrolumab), così come la prevenzione della formazione di strutture ectopiche simili ai centri germinali (per esempio, blocco della linfotossina-βR). Questi studi affrontano la sfida di dimostrare l’efficacia per i tre complessi di sintomi – sicca, affaticamento e manifestazioni extraglandolari.

Dichiarazione di conflitto di interessi
Il Prof. Dörner ha ricevuto parcelle di consulenza da UCB, Novartis e Roche e sostegno finanziario per la conduzione di studi clinici da UCB e Novartis.

Il Prof. Pleyer ha ricevuto parcelle di consulenza e conferenze da Santen, Théa e Allergan.

Il Prof. Burmester ha ricevuto sostegno finanziario per la conduzione di studi clinici da Novartis, UCB e Roche.

Il Dr. Stefanski, il Dr. Tomiak e il Prof. Dietrich dichiarano che non esistono conflitti di interesse.

Manuskript ricevuto il 13 dicembre 2016; versione rivista accettata il 14 marzo 2017

Tradotto dal tedesco originale da Ralf Thoene, MD.

Autore corrispondente
Dr. med. Ana-Luisa Stefanski
Charite Universitatsmedizin Berlin
Rheumatologie und klinische Immunologie
Charitéplatz 1
10117 Berlin, Germany
[email protected]

Materiale supplementare
Per i riferimenti elettronici si prega di fare riferimento a:
www.aerzteblatt-international.de/ref2017

eFigura:
www.aerzteblatt-international.de/17m0354