DISCUSSIONE

Questo studio è stato condotto come parte del nostro sforzo per valutare le prestazioni degli approcci di screening basati sull’ispezione visiva nell’individuazione delle lesioni cervicali. I nostri studi precedenti6, 7 e una revisione di altri studi10 in India hanno indicato che un semplice approccio visivo che coinvolge l’ispezione diretta non ingrandita della cervice uterina senza applicazione di acido acetico (“downstaging”) non era soddisfacente nella rilevazione precoce del carcinoma cervicale e delle lesioni precursori. Ha sia una scarsa sensibilità che una scarsa specificità nell’individuazione delle lesioni, in particolare quelle preinvasive. Questo non è sorprendente, data l’ampia variabilità nell’aspetto della cervice in una popolazione in cui il trauma ostetrico alla cervice è frequente, e in cui le infezioni cervicali e vaginali sono comuni.

Diversi rapporti suggeriscono che l’ispezione visiva della cervice uterina dopo l’applicazione del 3-5% di acido acetico appena preparato può portare all’individuazione soddisfacente di lesioni cervicali11-17 e di lesioni mancate dalla citologia cervicale,12, 13 e abbiamo voluto valutare questa tecnica fornita dagli operatori paramedici in India. I risultati dell’indagine attuale indicano che il VIA e la citologia hanno quasi le stesse prestazioni nel rilevamento delle lesioni cervicali. La proporzione di donne indirizzate da ciascun test alla colposcopia era simile.

Abbiamo usato una soglia bassa per definire una citologia positiva (includendo l’atipia) al fine di garantire il maggior numero possibile di lesioni vere-positive. Se avessimo usato una soglia più alta per definire i Pap test positivi come quelli con displasia lieve o lesioni peggiori (escludendo l’atipia), allora la citologia avrebbe portato ad un tasso di rinvio dell’8,0% (n = 241) (Tabella 4). Tuttavia, la citologia (con un tasso di rilevamento di 14,7 per 1000 donne) aveva quasi la stessa sensibilità della VIA (con un tasso di rilevamento di 15,7 per 1000 donne) nel rilevamento delle lesioni con questa nuova definizione (Tabella 5), ma con una specificità leggermente migliore (95,4% per la citologia rispetto al 92,2% per la VIA), che era statisticamente significativa (P < 0,001).

In uno studio italiano che ha coinvolto 2400 donne, la colposcopia ha identificato una zona di trasformazione atipica (ATZ) in 312 donne; 307 (98,4%) delle quali sono state identificate come aventi epitelio cervicale bianco distinto all’esame a occhio nudo dopo l’applicazione di acido acetico da parte di uno studente di medicina.11 L’esame istologico delle biopsie delle 312 ATZ ha rivelato lesioni benigne in 169 (54,2%) e lesioni da neoplasia intraepiteliale cervicale (CIN) 1 o peggio in 143 (45,8%). Questo è uno dei primi rapporti che indicano che una cervice a rischio può essere identificata riconoscendo le aree di acetoschisi a occhio nudo.

Un altro studio italiano che ha coinvolto 2105 donne ha confrontato la VIA (fornita da due addetti allo striscio), la cervicografia (ispezione proiettata ingrandita di immagini diapositive di cervice impregnata di acido acetico), e la citologia, e ha riportato tassi di positività del 25,4%, 15,3%, e 3,8%, rispettivamente, con queste procedure.12 Tra 486 donne con almeno un test positivo che riportavano la colposcopia, in 281 sono state effettuate biopsie dirette. La citologia, la cervicografia e il VIA hanno rilevato 5, 5 e 7 delle 8 lesioni CIN rilevate tra di loro. La VIA è risultata meno specifica ma più sensibile del Pap test. In un altro studio, 85 soggetti con lesioni sospette di acetoschisi e Pap smear normale sono stati sottoposti a colposcopia; 34 (40%) avevano esami colposcopici normali, e il resto sono stati sottoposti a biopsia, tra cui sono state rilevate 13 lesioni CIN.13

In uno studio che ha coinvolto 2426 donne, condotto in un sobborgo di Capetown, Sudafrica, quelle positive al VIA o quelle con lesioni squamose intraepiteliali (SIL) all’esame citologico sono state sottoposte a colposcopia e biopsia.14 Delle partecipanti a questo studio, 61 sono risultate positive al VIA da infermiere addestrate più la citologia, 15 erano positive solo al VIA, 254 erano positive solo alla citologia, e 2096 erano negative sia al VIA che alla citologia. Su un totale di 31 lesioni SIL di alto grado rilevate istologicamente in questo studio, 20 sono state rilevate da entrambi i test e le restanti 11 dalla citologia. Gli autori hanno concluso che, poiché il VIA ha rilevato più del 60% delle SIL di alto grado, meritava di essere preso in considerazione come alternativa alla citologia in ambienti con scarse risorse.

Uno studio recente che ha coinvolto 5692 donne di età compresa tra i 16 e i 60 anni, condotto nella California meridionale, ha utilizzato la “speculoscopia” (esame ingrandito di 4-6 volte della cervice impregnata di acido acetico al 5% mediante un’ottica monoculare portatile per rilevare le aree bianche, con illuminazione fornita da una sorgente luminosa chemiluminescente nella lama superiore dello speculum vaginale) eseguita da 186 operatori addestrati.15 Alla speculoscopia, 688 donne (12,1%) sono risultate positive, e 151 (2,7%) sono risultate positive alla citologia (lesioni di basso grado SIL o peggio). Delle 799 donne positive a 1 o a entrambi i test, 410 si sono presentate alla colposcopia e da tutte sono state ottenute biopsie. Un totale di 32 SIL di alto grado e 191 SIL di basso grado sono stati diagnosticati istologicamente. La speculoscopia ha identificato 18 (56,3%) delle SIL di alto grado e 167 (87,4%) delle lesioni di basso grado; la citologia ha identificato 21 (65,6%) e 37 (19,4%) delle lesioni di alto e basso grado, rispettivamente. Quindi, l’aggiunta dell’ispezione visiva ingrandita della cervice trattata con acido acetico ha migliorato notevolmente la sensibilità della citologia.

In un workshop, una revisione dei risultati preliminari o finali di diversi studi che indagano le prestazioni della VIA, con o senza ingrandimento, nell’individuazione della neoplasia cervicale in contesti a basso reddito in Asia (India e Indonesia) e nell’Africa sub-sahariana (Kenya, Zimbabwe e Sudafrica) ha suggerito che la VIA ha prestazioni comparabili al Pap test e/o ad altri test di screening che vengono studiati in quei contesti.16 La sensibilità della VIA era costantemente del 60-70% e la specificità circa del 70% negli studi esaminati.

In uno studio clinico a rilevazione precoce condotto dagli autori a Ernakulam, India, che ha coinvolto 1351 donne, il 37,7% è risultato positivo al VIA effettuato da infermiere addestrate e il 15,2% alla citologia; 494 sono stati sottoposti a colposcopia e 95 a biopsia (dati non pubblicati). Il VIA ha rilevato il 95,8% delle 71 lesioni di displasia moderata o peggiore provate dalla biopsia, contro il 62,0% della citologia, con un rapporto di sensibilità di 1,54; tuttavia, aveva una specificità inferiore (67,8%, contro il 98,6% del Pap test).

I risultati dello studio attuale e altri studi riportati indicano che il VIA è un test semplice e obiettivo. Il risultato di questa procedura (positivo o negativo) è disponibile immediatamente, permettendo un algoritmo di ulteriori indagini da effettuare per l’identificazione delle lesioni cervicali. È stato dimostrato che la colposcopia di follow-up e il trattamento delle lesioni preinvasive possono essere eseguiti immediatamente (durante la stessa visita), il che non solo evita i richiami ma aumenta anche la conformità alle indagini diagnostiche e al trattamento. La fattibilità di offrire la colposcopia e l’escissione della zona di trasformazione in anestesia locale durante la stessa visita, dopo un test di screening positivo, è stata ben dimostrata in Sudafrica.14, 17

Il test non è costoso, ed è possibile addestrare gli operatori (sia medici che paramedici) a rilevare le lesioni acetabolari a occhio nudo. Se l’ingrandimento possa migliorare i risultati della procedura rispetto all’esame ad occhio nudo non è attualmente chiaro. Tuttavia, un esame ingrandito può essere eseguito di routine senza costi aggiuntivi.

Nonostante i vantaggi di cui sopra, la preoccupazione maggiore è la bassa specificità (un alto tasso di falsi positivi), il che significa che molti soggetti devono essere richiamati per la colposcopia. La frequenza di rinvio dopo la VIA varia dal 3,1% al 38,7% negli studi riportati.11-16 Sembra che l’obiettività del test possa essere ulteriormente migliorata con un adeguato addestramento degli operatori e possibilmente con un ingrandimento. Crediamo che la bassa percentuale di casi di acetowhite nel nostro studio sia dovuta a 1) la formazione prolungata dei nostri operatori, 2) l’inclusione di sessioni di colposcopia nella formazione, e 3) l’attribuzione di un punteggio positivo solo a quelli con aree distinte di acetowhite sulla cervice e non a quelli con apparenze biancastre deboli e sospette. Tuttavia, un’altra spiegazione per la bassa proporzione di acetopositività è che i soggetti in questo studio assomigliavano più o meno alla popolazione generale rispetto a popolazioni malate selezionate che frequentano gli studi basati sulla clinica. La proporzione di soggetti acetopositivi era di circa il 12-13% in altri 2 studi,11, 14 indicando che la proporzione richiamata per ulteriori indagini e falsi positivi può essere notevolmente ridotta da perfezionamenti tecnici e nelle popolazioni generali. Nonostante ciò, sembra probabile che una proporzione più alta di soggetti richieda un follow-up dopo il VIA rispetto ad una citologia cervicale di buona qualità. Tuttavia, poiché il risultato della VIA è immediatamente disponibile, la colposcopia e il trattamento delle lesioni preinvasive potrebbero essere eseguiti durante la stessa visita, il che avrà certamente implicazioni favorevoli sui costi dello screening. In alternativa, poiché il trattamento (cauterizzazione o crioterapia) può avere un basso rischio di morbilità, il trattamento di un gran numero di false-positive può essere giudicato come un prezzo accettabile da pagare per il controllo efficace del carcinoma cervicale.

L’incapacità di identificare il tasso di falsi negativi in questo studio può destare qualche preoccupazione. Tuttavia, il fatto che solo 2 casi di displasia moderata e 5 casi di displasia lieve sono stati rilevati tra 215 donne che erano negative secondo i due test (e queste erano donne con qualche anomalia visiva presente) fornisce un’indicazione che il tasso di falsi negativi non è probabilmente alto nella popolazione studiata. Gli studi futuri sulla valutazione delle prestazioni della VIA potrebbero considerare la colposcopia e la biopsia di tutti i soggetti per stabilire con precisione i tassi di vero-positivo e di falso-negativo. Abbiamo iniziato uno studio di questo tipo.

È importante che questa tecnica sia valutata ulteriormente in diversi contesti da diversi fornitori. In caso di prestazioni consistenti e soddisfacenti, è probabile che trovi applicazioni in due contesti: In primo luogo, nei paesi in via di sviluppo, dove non è possibile introdurre uno screening citologico di qualità accettabile per molti anni a venire, la VIA può trovare un posto come metodo alternativo a bassa tecnologia e a basso costo per lo screening e la ricerca dei casi. In secondo luogo, nei paesi sviluppati, può essere utile come complemento per migliorare la sensibilità della citologia cervicale nell’individuazione delle lesioni, poiché è ben documentato che la citologia cervicale è associata a sostanziali tassi di falsi negativi anche nei migliori laboratori a causa di errori di campionamento e di interpretazione.18 In entrambi i contesti, le considerazioni sui costi sono importanti in vista delle sessioni aggiuntive di colposcopia richieste come risultato di tassi di richiamo piuttosto elevati.