Carriera di attore: Anche se Jackass originariamente è andato in onda solo per tre stagioni su MTV, da ottobre 2000 a febbraio 2002, ha generato un franchise di grande successo, che comprende quattro film distribuiti da Paramount Pictures: Jackass: The Movie (2002), Jackass Number Two (2006), Jackass 3D (2010), e Jackass Presents: Bad Grandpa (2013). Ha anche ispirato diversi spin-off spettacoli che interpretano vari membri del cast Jackass, tra cui Wildboyz (2003-2006), Viva La Bam (2003-2005), Homewrecker (2005), Bam’s Unholy Union (2007), e Dr. Steve-O (2007). Inoltre, il videogioco Jackass: The Game è uscito nel 2007, in cui Knoxville appare come se stesso.

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I ruoli da protagonista di Knoxville nella serie Jackass hanno contribuito a far crescere la sua popolarità e a fargli ottenere altri ruoli da attore. Alcuni dei film in cui ha recitato sono Men in Black II (2002), dove ha interpretato un alieno a due teste; Walking Tall (2002), con The Rock; e Lords of Dogtown (2005). Ha recitato in film come (2005), dove ha interpretato il protagonista; The Dukes of Hazzard (2005), in cui ha recitato accanto a Seann William Scott; The Ringer (2005); Nature Calls (2012); The Last Stand (2013); Movie 43 (2013); Elvis & Nixon (2016); e Skiptrace (2016). È stato nominato per un American Comedy Award così come per diversi MTV Awards e Teen Choice Awards.

Ha anche lavorato a diversi progetti come doppiatore, tra cui la voce di Leonardo nel film Teenage Mutant Ninja Turtles (2014); un’apparizione come se stesso su Family Guy; e la voce di Johnny Krill, un appassionato di sport estremi, in un episodio del 2012 del cartone SpongeBob SquarePants.

Crediti di produzione: Al di fuori della recitazione, Knoxville è un produttore prolifico. È co-proprietario della società di produzione Dickhouse Productions con Jeff Tremaine e Spike Jonze (della serie Jackass). Altri progetti al di fuori del franchise Jackass che Dickhouse ha prodotto includono The Birth of Big Air (2010), un documentario per ESPN su Mat Hoffman, e The Wild and Wonderful Whites of West Virginia (2010). Knoxville ha formato una nuova società di produzione, Hello Junior, nel maggio 2014 insieme al produttore esecutivo di Jackass Derek Freda. Hello Junior ha continuato a firmare un accordo biennale in esclusiva con Paramount Pictures.