Targeting JAK

Gli inibitori della Janus kinase (JAK) sono piccole molecole di circa 400 Da che potrebbero essere somministrate come farmaci orali. Inoltre, sono facili da raggiungere l’interno delle cellule e inibiscono direttamente le molecole di segnalazione intracellulare (Jegatheeswaran et al., 2019). Diversi inibitori JAK hanno diversi obiettivi: Tofacitinib ha come target JAK1-JAK3, Baricitinib ha come target JAK1 e JAK2, Upadacitinib e Filgotinib hanno come target JAK1, Peficitinib ha come target JAK3 e JAK1, e Decernotinib ha come target JAK3 (Jegatheeswaran et al., 2019). I risultati di studi clinici di fase IIb e di fase III hanno dimostrato una significativa efficacia clinica e sicurezza di Tofacitinib (5 e 10 mg bid) in pazienti con RA (Tanaka et al., 2015; van der Heijde et al., 2013; Lee et al., 2014). Rispetto al placebo e all’MTX, sono stati osservati tassi di risposta ACR20, ACR50 e ACR70 significativamente più elevati in entrambi i bracci di trattamento con Tofacitinib. Alcuni partecipanti hanno anche raggiunto una bassa attività di malattia con DAS28 (CRP) < 3,2 e la remissione clinica DAS28 (CRP) < 2,6 in tutti gli studi a entrambe le dosi. Inoltre, la terapia di combinazione con Tofacitinib e MTX non era inferiore al trattamento con adalimumab di combinazione e MTX, ma la monoterapia con Tofacitinib non era inferiore a 6 e 12 mesi di durata del trattamento (Tanaka et al., 2015). In un RCT di fase III ORAL Scan, è stata valutata la durata della risposta (compresa l’efficacia clinica, la progressione strutturale e la sicurezza) di Tofacitinib in pazienti RA attivi che hanno una risposta inadeguata a MTX (MTX-IR). I risultati hanno mostrato esiti di efficacia e sicurezza fino al mese 24 dell’RCT completato (van der Heijde et al., 2019).

Baricitinib mira selettivamente a JAK1 e JAK2. Negli studi di fase IIb e di fase III, l’efficacia di Baricitinib è stata dimostrata in quanto sono stati raggiunti ACR20, 50 e 70 più elevati sia alle dosi di 2 che di 4 mg di Baricitinib (van der Heijde et al., 2019; Genovese et al., 2016a; Keystone et al., 2015). La bassa attività della malattia (DAS28 < 3,2) e la remissione (DAS < 2,6) erano anche evidenti e il dosaggio di 4 mg ha raggiunto la massima efficacia, come dimostrato dai risultati clinici rapidi e significativi. Inoltre, l’efficacia di baricitinib più MTX ha superato quella di adalimumab più MTX nei pazienti RA con risposta inadeguata agli MTX (Fleischmann et al., 2017). È stato approvato nel giugno 2018 per il trattamento di pazienti RA da moderatamente a gravemente attivi con risposta inadeguata a uno o più farmaci contro il fattore di necrosi tumorale (TNFis).

Inibitore di JAK1 Upadacitinib è progettato per colpire JAK-1 invece di JAK-2 o JAK-3 con grande potenza. In persone con un background stabile di MTX ma una risposta inadeguata a MTX, Upadacitinib ha esibito un’importante efficacia clinica in ACR20, ACR50, ACR70 e DAS28CRP (Genovese et al., 2016b). Uno studio di fase IIb a dosi differenziate di Upadacitinib (fino a 18 mg due volte al giorno) ha dimostrato miglioramenti dose-dipendenti nei pazienti RA refrattari ai biologici anti-TNF, paragonabili ad altre inibizioni della JAK, come Baricitinib e Tofacitinib (Kremer et al., 2016). In studi di fase IIb e di fase III, Upadacitinib (15 e 30 mg di somministrazione giornaliera) ha mostrato un miglioramento significativo dei punteggi ACR20, ACR50, ACR70 e DAS28CRP in pazienti RA con risposta inadeguata ai DMARDS e ai precedenti biologici (Genovese et al., 2016b, 2018a; Burmester et al., 2018). Inoltre, uno studio clinico di follow-up di fase III ha dimostrato che rispetto a coloro che hanno continuato con le loro precedenti dosi di MTX, i pazienti RA intolleranti a MTX, passati alla monoterapia di Upadacitinib (15 o 30 mg al giorno) senza MTX concomitante sono stati osservati con un’ampia gamma di risultati di efficacia nelle indicazioni cliniche e nei sintomi (Smolen et al., 2019).

Filgotinib è inibitore JAK1. Gli studi hanno dimostrato che 200 mg è il massimo dosaggio giornaliero di risposta farmacodinamica di Filgotinib, quindi il dosaggio giornaliero di Filgotinib che va da 50 a 200 mg è attualmente adottato nello studio DARWIN di fase IIb (Namour et al., 2015). In uno studio di fase IIb, Filgotinib di 50, 100 o 200 mg, come trattamento aggiuntivo a MTX in pazienti con RA con risposta inadeguata a MTX, ha prodotto effetti chiaramente dose-dipendenti e sostenuti su segni e sintomi di RA fino alla settimana 24 (Westhovens et al., 2017). Un altro studio di fase IIb di Filgotinib ha mostrato risultati dose-dipendenti con 100 mg bid che hanno i risultati più significativi. Un maggiore ACR20/50 è stato visto a tutte le dosi a 12 settimane e mantenuto a 24 settimane con la monoterapia di Filgotinib (Vanhoutte et al., 2017; Kavanaugh et al., 2017). In questi studi, Filgotinib non solo è associato a una rapida insorgenza di miglioramenti nella condizione di RA, ma è anche in grado di ottenere migliori risultati riferiti dai pazienti (PROs) e qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) durante le 24 settimane di terapia (Genovese et al., 2018b).

Peficitinib ha come target JAK1 e JAK3, con una maggiore selezione per JAK3 e raramente potente per JAK2. In studi di fase IIb, i pazienti con RA ma refrattari a più DMARDs hanno ricevuto rispettivamente una volta al giorno 25, 50, 100 o 150 mg più DMARDs limitati hanno mostrato un tasso dose-dipendente in ACR20 alla settimana 12 (Genovese et al., 2017). E la monoterapia con Peficitinib (100-150 mg) ha dimostrato un’efficacia clinica nei pazienti MTX-IR a dosi a 12 settimane in termini di punteggi ACR20, 50 e DAS28 (Vanhoutte et al., 2017; Takeuchi et al., 2016). Percentuali ACR più alte sono state trovate nei pazienti RA con DMARD- e MTX-IR, anche se senza significatività statistica (Kivitz et al., 2017). Quindi Peficitinib è raccomandato per trattare i pazienti con RA da moderatamente a gravemente attiva che mostrano una risposta inadeguata a, o sono intolleranti a MTX o altri DMARDs. Decernotinib si rivolge selettivamente a JAK3. In uno studio di fase II/IIb, l’efficacia della monoterapia con Decernotinib (50-150 mg bid) è stata riscontrata con significativi punteggi ACR 20/50/70 e DAS28 rispetto al placebo in pazienti con terapia DMARD senza successo (Fleischmann et al., 2015). Inoltre, l’efficacia clinica e la sicurezza sono state trovate anche in combinazione con Decernotinib e MTX in studi randomizzati di fase II/IIb (Genovese et al., 2016c). Nel successivo studio multicentrico randomizzato di fase IIb, la risonanza magnetica è stata adottata per valutare i cambiamenti patologici precoci delle articolazioni. Decernotinib (100, 150, 200 mg q.d. o 100 mg b.i.d.) in combinazione con determinati DMARD stabili ha ridotto la sinovite e l’osteite valutate tramite MRI in pazienti RA con mancata risposta a un singolo DMARD e vi è stata una risposta dose-dipendente nei punteggi ACR20/50/70, DAS28 e nel sistema di punteggio RA MRI (Genovese et al., 2016d).