Infezioni opportunistiche

A causa dei più alti tassi di infezioni opportunistiche con P jirovecii e CMV visti negli studi clinici che coinvolgono vari inibitori PI3K, il monitoraggio infettivo e le misure di profilassi dovrebbero essere considerati. Non si sono verificati decessi legati alla PJP in pazienti che ricevevano la profilassi della PJP; pertanto, si raccomanda ora che la profilassi della PJP con trimetoprim/sulfametossazolo sia fornita a tutti i pazienti durante il trattamento con inibitori PI3K. Dapsone o atovaquone possono essere sostituiti se un paziente non è in grado di assumere antibiotici sulfamidici. Il trattamento empirico per i pazienti che presentano infiltrati polmonari e ipossia, specialmente quelli che non ricevono la profilassi, dovrebbe includere il trattamento per la PJP fino a quando questa eziologia è esclusa dalla broncoscopia o dal lavaggio broncoalveolare.

Lo stato del CMV deve essere valutato mensilmente, e i pazienti con viremia CMV sintomatica o danni agli organi finali (es. epatite, colite, polmonite, retinite) devono interrompere la terapia con inibitori PI3K e iniziare un trattamento antivirale con ganciclovir o valganciclovir. Se i livelli di CMV stanno aumentando in pazienti asintomatici, si può prendere in considerazione la possibilità di sospendere idelalisib e iniziare un trattamento empirico con ganciclovir o valganciclovir.

Ipertensione

Tassi significativi di ipertensione di grado 3 o superiore sono stati osservati con l’inibitore PI3K a predominanza di isoforma α/δ copanlisib, come descritto precedentemente. Le raccomandazioni del foglietto illustrativo della FDA forniscono una guida sulla gestione dell’ipertensione associata a copanlisib. In particolare, copanlisib viene somministrato per via endovenosa nei giorni 1, 8 e 15 di un ciclo di 28 giorni, al contrario del dosaggio orale continuo due volte al giorno di idelalisib. Date le differenze nel monitoraggio tra la somministrazione IV intermittente e la somministrazione orale continua, sarà necessario un certo giudizio clinico per estrapolare le linee guida ad altri agenti in sviluppo. Per copanlisib, le linee guida raccomandano di sospendere la somministrazione per qualsiasi pressione sanguigna pre-dose di 150/90 mm Hg o superiore fino a quando la pressione sanguigna è abbassata a meno di 150/90 mm Hg su due misurazioni consecutive a distanza di almeno 15 minuti. Per una pressione sanguigna post-dose di 150/90 mm Hg o superiore che richiede un trattamento antipertensivo, le informazioni sulla prescrizione raccomandano di considerare una riduzione della dose e, se ci sono conseguenze pericolose per la vita, raccomandano l’interruzione di copanlisib.

Altri inibitori PI3K in sviluppo possono essere somministrati quotidianamente per bocca, invece che settimanalmente per via endovenosa. L’adattamento delle raccomandazioni per altri agenti mirati, come quelle per alcuni inibitori dell’angiogenesi, può anche essere considerato. La pressione sanguigna deve essere controllata (< 140/90 mm Hg) prima dell’inizio del trattamento e deve essere monitorata durante la prima settimana di terapia. Per l’ipertensione di grado 2 (140-159/90-99 mm Hg) legata agli inibitori PI3K, è indicato l’inizio di una terapia antipertensiva con un agente appropriato, tenendo conto di qualsiasi altra comorbidità che il paziente possa avere. Per l’ipertensione di grado 3 (> 160/100 mm Hg, ma nessuna evidenza di danno agli organi finali o di conseguenze pericolose per la vita), l’inizio di antipertensivi con un follow-up precoce (non oltre 1 settimana) dovrebbe avvenire. L’ipertensione grave (> 200/110 mm Hg) o l’evidenza di un danno agli organi finali dovrebbe indurre l’immediata sospensione della terapia e una forte considerazione del ricovero in un ambiente di degenza fino a quando il controllo della pressione sanguigna può essere raggiunto. Gli obiettivi di pressione sanguigna devono anche prendere in considerazione qualsiasi comorbidità esistente (ad esempio, la malattia coronarica, il diabete) e grave trombocitopenia che predispongono a emorragia ipertensiva.

Altre strategie di gestione, compreso il monitoraggio per proteinuria o altri segni di danno agli organi finali, il monitoraggio della pressione sanguigna a casa, e l’esclusione di altre cause di ipertensione (come una reazione di infusione), dovrebbe essere considerato pure.

Iperglicemia

L’iperglicemia è stata osservata con l’uso di alcuni agenti, in particolare l’inibitore di α/δ copanlisib (somministrato IV) e il pan-inibitore buparlisib (somministrato per via orale). Una volta che gli agenti saranno approvati dalla FDA, saranno probabilmente fornite linee guida specifiche basate sull’esperienza di prova. Le raccomandazioni delle informazioni sulla prescrizione della FDA forniscono una guida sull’iperglicemia nell’impostazione dell’uso di copanlisib. Copanlisib deve essere tenuto per livelli di glicemia a digiuno pre-dose ≥ 200 mg/dL. Se i livelli di glucosio pre-dose o post-dose risultano essere ≥ 500 mg/dL, copanlisib deve essere diminuito da 60 mg a 45 mg alla prima occorrenza, diminuito da 45 mg a 30 mg alla seconda occorrenza, e interrotto se i livelli elevati persistono alla dose di 30 mg.

Altre raccomandazioni generali prima dell’inizio degli inibitori PI3K con una nota associazione di iperglicemia includono lo screening dei pazienti per una storia di diabete o resistenza all’insulina. Nella nostra esperienza, se un paziente ha una diagnosi di diabete, la gestione della sua glicemia dovrebbe essere istituita con il fornitore di cure primarie del paziente o con l’endocrinologo. I pazienti con diabete non controllato non sono in genere candidati alla terapia con inibitori PI3K che sono noti per causare iperglicemia. Le riduzioni di dose degli inibitori PI3K saranno specifiche per il farmaco. Il passaggio a un inibitore PI3K alternativo (o a una classe di farmaci alternativi) può essere considerato se è disponibile un agente appropriato approvato dalla FDA.

Effetti neuropsichiatrici

Ansia, depressione e confusione sono stati osservati con gli inibitori PI3K, particolarmente con buparlisib. Nella nostra esperienza, la maggior parte degli eventi sono stati reversibili e generalmente alterazioni dell’umore da lievi a moderate, e molti dei pazienti colpiti avevano una storia di depressione e/o ansia. Si dovrebbe prestare attenzione alla ricerca di una storia psichiatrica, con particolare attenzione a qualsiasi storia di disturbo bipolare o depressione. I pazienti dovrebbero anche essere sottoposti a screening di routine per i cambiamenti di umore o per i pensieri di suicidio o omicidio.

Se i pazienti sperimentano un umore di grado 2 o superiore o sintomi neuropsichiatrici, il loro inibitore PI3K dovrebbe essere tenuto e dovrebbero essere valutati da uno psichiatra, con considerazione per l’inizio di un farmaco psichiatrico appropriato, come un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina o un inibitore della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina. Strumenti come il Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9; per la depressione) o la Generalized Anxiety Disorder 7-Item Scale (GAD-7; per l’ansia) possono essere utilizzati per quantificare il grado di alterazione neuropsichiatrica. Pensieri di ideazione suicida o omicida dovrebbero richiedere un’immediata valutazione psichiatrica.

Conclusioni

L’inibizione di PI3K è diventata un’importante strategia nella gestione dei tumori maligni ematologici, ma è stata associata ad alcune tossicità insolite che sorgono come risultato dell’inibizione della via PI3K in cellule non maligne. La conoscenza del percorso, delle isoforme e della distribuzione delle varie isoforme nei tessuti può aiutare i medici ad anticipare le tossicità. Mentre gli inibitori PI3Kδ idelalisib e copanlisib sono attualmente gli unici inibitori PI3K approvati dalla FDA, molti altri inibitori di varie isoforme sono in fase di test di fase III. La conoscenza dei profili di tossicità dei diversi inibitori può aiutare i medici a determinare quali agenti sarebbero probabilmente meglio tollerati, date le comorbidità di un paziente o la precedente intolleranza agli inibitori PI3K. Questo è dimostrato da un interessante studio (attualmente in corso) che sta esaminando l’uso dell’inibitore PI3Kδ umbralisib in individui precedentemente intolleranti alla precedente terapia inibitoria della tirosin-chinasi Bruton o PI3Kδ. Con la disponibilità di ulteriori inibitori di PI3K, sarà importante anticipare e monitorare le tossicità attese e inattese associate a questi agenti. Tuttavia, fintanto che questi farmaci sono usati all’interno delle linee guida di prescrizione, sono stati generalmente trovati per fornire una combinazione di tollerabilità ed efficacia non vista con molte terapie citotossiche precedenti.

Discrezione finanziaria:Il Dr. Cohen ha ricevuto finanziamenti per la ricerca da Novartis per lo studio di buparlisib, e ha ricevuto il supporto di sovvenzioni dalla Lymphoma Research Foundation e dalla American Society of Hematology. I dottori Greenwell e Ip non hanno interessi finanziari significativi o altre relazioni con il produttore di qualsiasi prodotto o fornitore di qualsiasi servizio menzionato in questo articolo.

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