Ludovico Sforza, Duca di Venezia, è un sovrano forte e formidabile, la cui “intera vita è stata / un continuo pellegrinaggio attraverso pericoli, / diritti e orrori….”. Ha una passione dominante – la sua ossessione travolgente e ossessiva per sua moglie Marzia. La tratta con poco meno che idolatria; e lei è colpita dalle sue lodi stravaganti. Come osserva un cortigiano milanese,

…quando la bellezza è stampata su grandi donne, grandi per nascita e fortuna, e soffiata da adulatori più grandi di lei, raramente non è accompagnata da orgoglio; né è così libera.

La madre del duca, Isabella, e sua sorella Mariana sono particolarmente risentite del dominio di Marzia a corte; ma hanno pochi mezzi per rimediare alla loro infelicità.

Sforza riceve una notizia sgradita: le truppe francesi di Francesco I sono state sconfitte nella battaglia di Pavia dall’esercito spagnolo di Carlo V. Poiché Sforza è un alleato dei francesi, la sua posizione è ora critica. Il suo amico, il marchese di Pescara, viene a consigliarlo; Pescara raccomanda che Sforza vada direttamente dall’imperatore e faccia la sua sottomissione, piuttosto che aspettare che le truppe spagnole si presentino al suo confine. Sforza segue il consiglio del suo amico. Appena prima di scappare, però, dà un’istruzione speciale al suo favorito e cognato Francisco; se lui, Sforza, non torna vivo dal campo dell’imperatore, Francisco deve uccidere Marcelia. Sforza non può sopportare il pensiero che lei sposi un altro uomo.

Sforza va ad affrontare l’imperatore; si comporta con dignità e sincerità, spiegando che ha mantenuto la sua fedeltà al re francese per lealtà per il passato sostegno di Francesco. In onore, non poteva fare altro. Carlo ammira i modi schietti di Sforza, e conferma Sforza come duca di Milano; anche i mercenari di Carlo sono impressionati dal duca… e dal pagamento che fa loro. Sforza torna rapidamente a Milano e a Marzia.

In sua assenza, però, Francesco ha fatto delle avances sessuali a Marzia; quando lei lo respinge, lui le mostra l’ordine scritto di Sforza per la sua morte. Marcelia ne è profondamente offesa. Francesco pallifica Marcelia con delle abiette scuse; quando Sforza ritorna, Marcelia non informa sulla condotta del favorito – ma è notevolmente fredda con Sforza, con suo grande shock e sofferenza. Le maliziose Mariana e Isabella usano questa situazione per causare dissenso, spargendo la voce che Marzia è infedele a Francesco. Sforza rifiuta l’idea; ma Francesco, agendo per motivi di vendetta, dice al duca che Marcelia gli ha fatto una proposta. Infuriato, Sforza pugnala Marcelia. Con il suo ultimo respiro, Marcelia dice al marito la verità. Francesco fugge dalla corte, confermando la sua colpa. Sforza è in una “frenesia” di dolore per quello che ha fatto. Per evitare che il duca faccia del male a se stesso o ad altri, i medici di corte devono convincere Sforza che sua moglie non è ancora morta.

Francisco viene mostrato con sua sorella Eugenia; la loro conversazione rivela che Sforza aveva sedotto Eugenia tre anni prima, ma poi l’aveva abbandonata quando aveva incontrato Marcelia. Francesco sta progettando la vendetta per questo affronto da allora. Il suo atto finale in questo piano è quello di travestirsi da medico itinerante – “Un ebreo di nascita, e un medico” – che può curare la distrazione mentale del Duca. In questo travestimento, Francisco accetta di mantenere la finzione che Marcelia sia ancora viva; dipinge il suo cadavere con dei cosmetici, in modo così astuto che lei sembra vivere di nuovo. Vedendo il corpo truccato, Sforza bacia la sua defunta moglie – e viene avvelenato dai cosmetici tossici. Francesco disprezza le torture che lo attendono, ed esulta mentre Sforza muore.