I recettori degli oppioidi Mu in una regione del cervello contribuiscono all’avversione al naloxone
Questo studio ha trovato che:
- I topi geneticamente modificati per la mancanza di recettori mu oppioidi nell’habenula mediale erano meno sensibili agli effetti spiacevoli dell’antagonista oppioide naloxone e hanno mostrato meno sintomi di astinenza indotti dal naloxone.
- I topi modificati sperimentavano ancora i normali effetti locomotori, antidolorifici e gratificanti della morfina.
I recettori degli oppioidi mu (MOR) sono noti per mediare gli effetti piacevoli e rinforzanti dei farmaci oppioidi. Uno studio sponsorizzato dal NIDA dalla dottoressa Laura-Joy Boulos del McGill University Douglas Research Centre e dai suoi colleghi ha recentemente scoperto che i MOR situati su alcune cellule del “centro di avversione” del cervello, l’habenula mediale, possono anche regolare gli effetti spiacevoli, o aversivi. I ricercatori hanno dimostrato che questi MOR sono responsabili dei comportamenti e dei sintomi di astinenza indotti dall’antagonista oppioide naloxone.
“Questo è un ruolo molto nuovo per il MOR, classicamente conosciuto come un recettore che produce ricompensa attraverso la disinibizione dei neuroni della dopamina a livello delle reti mesolimbiche”, spiega il ricercatore senior dello studio, il dottor Brigitte Kieffer. “I nostri dati mostrano che questo recettore limiterebbe anche l’avversione a livello di un altro circuito cerebrale che coinvolge l’habenula, suggerendo che il MOR non è solo ‘pro-ricompensa’, ma anche ‘anti-aversione'”, aggiunge.
L’habenula mediale è una regione del cervello centralmente coinvolta nell’elaborazione delle esperienze spiacevoli. Eppure questa regione ha anche la più alta densità di MOR nel cervello, che generalmente elaborano segnali legati alla ricompensa. Per indagare se i MOR sono coinvolti anche nell’elaborazione dell’avversione, il team di ricerca ha utilizzato una manipolazione genetica mirata nei topi per eliminare i MOR da un sottoinsieme di neuroni che si trovano principalmente nell’habenula mediale. L’espressione dei MOR in tutte le altre regioni del cervello è rimasta intatta. Successivamente, sia i topi modificati che i topi di controllo che esprimevano i MOR normalmente in tutto il cervello sono stati trattati con morfina e/o il suo antagonista, il naloxone, e sono state analizzate le loro risposte a entrambi i farmaci.
La morfina ha avuto gli stessi effetti comportamentali e antidolorifici nei topi modificati come nel gruppo di controllo, e tutti gli animali hanno sperimentato gli effetti di ricompensa della morfina (vedi Figura 1). Le risposte al naloxone, tuttavia, differivano tra i due gruppi. In contrasto con il gruppo di controllo, i topi privi di MOR nell’habenula mediale non hanno più evitato il luogo dove avevano ricevuto il naloxone (una misura dell’effetto aversivo del naloxone). Inoltre, i topi modificati dipendenti dalla morfina hanno esibito meno segni fisici di astinenza indotta dal naloxone (vedi Figura 2). Spiega il Dr. Kieffer, “Questo significa che gran parte dell’effetto aversivo del naloxone avviene a livello dei MOR nell’habenula del cervello.”
Ma come esattamente i MOR nell’habenula mediale contribuiscono all’interazione di effetti gratificanti e aversi? Diverse regioni del cervello assegnano valore agli stimoli ambientali determinando se gli stimoli sono gratificanti e dovrebbero essere avvicinati o sono avversivi e dovrebbero essere evitati. Tra queste, l’habenula mediale codifica le esperienze aversive. I ricercatori sanno anche che, come regola generale, l’attivazione MOR inibisce l’attività neuronale. La dottoressa Kieffer e il suo team hanno quindi ipotizzato che i MOR nell’habenula inibiscono normalmente l’attività dei neuroni habenulari, mantenendo questa struttura cerebrale il più inattiva possibile. Questo limiterebbe l’avversione o gli stati aversivi (vedi Figura 3).
Anche se esistono chiare differenze tra il cervello dei topi e quello degli esseri umani, l’habenula umana è nota per influenzare la tossicodipendenza. Pertanto, i risultati di questo studio possono avere implicazioni per l’avversione suscitata dal naloxone anche negli esseri umani.
Questo studio è stato sostenuto da NIDA grant DA005010.
Didascalia e descrizione della figura 1
Capitolo – (In alto) Per misurare gli effetti antidolorifici della morfina, i ricercatori hanno misurato per quanto tempo gli animali avrebbero lasciato la loro coda in acqua calda prima di ritirarla con e senza trattamento con morfina. (In basso) Per determinare gli effetti gratificanti della morfina, hanno calcolato un punteggio di preferenza condizionata del luogo (CPP) che riflette quanto più del loro tempo gli animali hanno trascorso in una zona dove avevano precedentemente ricevuto morfina. Per entrambe le misure, non esistevano differenze significative tra i topi con e senza MOR habenulari
Descrizione del testo – I due grafici illustrano il ruolo dei MOR nella habenula mediale nel mediare gli effetti antidolorifici e gratificanti della morfina. Curve grigie e barre indicano topi di controllo con MOR intatto; curve blu indicano i topi senza MOR nella habenula. (Top) Il grafico a linee mostra gli effetti antidolorifici della morfina e della soluzione salina nei topi con e senza MORs nella habenula nel tempo. Gli animali sono stati trattati con soluzione salina (simboli aperti) o morfina (simboli chiusi) L’asse x orizzontale mostra i giorni di trattamento da 1 a 5; l’asse y verticale mostra sollievo dal dolore espresso come il tempo dopo il quale i topi ritirare la coda da acqua calda da 0 a 10 secondi. Per i topi trattati con soluzione salina con o senza MORs, il tempo di ritiro della coda in tutti i giorni era di circa 2 secondi. I topi di controllo trattati con morfina hanno ritirato la coda dopo circa 10 secondi il giorno 1, circa 9 secondi nei giorni 2 e 3, circa 5.5 secondi il giorno 4, e circa 3 secondi il giorno 5. Allo stesso modo, i topi trattati con morfina senza MORs ritirato la coda dopo circa 7.5 secondi il giorno 1, circa 8 secondi il giorno 2, circa 2.5 secondi il giorno 3, circa 4.5 secondi il giorno 4, e circa 3 secondi il giorno 5. (In basso) Gli effetti gratificanti della morfina sono stati determinati usando un punteggio di preferenza di luogo condizionato (CPP) che riflette quanto più del loro tempo gli animali hanno trascorso in una zona dove avevano precedentemente ricevuto morfina. L’asse verticale y mostra il punteggio CPP su una scala da 0 a 30. Per i topi di controllo trattati con soluzione salina (barra di sinistra), il punteggio CPP era circa 1, per i topi di controllo trattati con morfina (seconda barra da sinistra) era circa 24, per i topi trattati con soluzione salina senza il MOR (seconda barra da destra) era circa 4, e per i topi trattati con morfina senza il MOR (barra di destra) era circa 22.
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Didascalia e descrizione della figura 2
Capitolo – (In alto) Per determinare gli effetti aversivi del naloxone, i ricercatori hanno calcolato un punteggio di avversione condizionata al luogo (CPA) che riflette quanto meno del loro tempo gli animali naïve alla morfina e dipendenti dalla morfina hanno trascorso in una zona dove avevano precedentemente ricevuto naloxone. Per entrambi i topi naïve e morfina-dipendenti, gli animali privi di MOR hanno mostrato un’avversione significativamente ridotta rispetto agli animali di controllo. (In basso) La gravità del ritiro indotto da naloxone è stato determinato come un punteggio globale che comprendeva diversi sintomi di astinenza. Gli animali privi di MORs habenular avevano un punteggio di astinenza globale significativamente inferiore (cioè, ha mostrato meno sintomi di astinenza) rispetto agli animali di controllo.
Descrizione del testo – I due grafici illustrano il ruolo dei MOR nella habenula mediale nel mediare l’avversione al naloxone e naloxone indotto effetti di ritiro. Le curve grigie e le barre indicano i topi di controllo con MOR intatti, le curve blu indicano i topi senza MOR nell’habenula. (Top) Il grafico a barre mostra la relazione tra lo stato MOR e gli effetti aversivi del naloxone, che sono stati determinati utilizzando un luogo condizionata avversione (CPA) punteggio che riflette quanto meno del loro tempo gli animali speso in una zona in cui avevano precedentemente ricevuto naloxone. L’asse y verticale mostra il punteggio CPA su una scala da +10 a -40. Per i topi di controllo nativi alla morfina (barra di sinistra), il punteggio CPA dopo il trattamento con 10 mg/kg di naloxone era circa -35 e per i topi nativi alla morfina senza MOR nell’habenula (seconda barra da sinistra) era circa -10. Per i topi di controllo dipendenti dalla morfina (seconda barra da destra), il punteggio CPA dopo il trattamento con 25 mg/kg naloxone era di circa -30, e per i topi dipendenti dalla morfina senza MOR nell’habenula (barra di destra) era di circa -15. (In basso) Il grafico a linee mostra la relazione tra lo stato MOR e il ritiro indotto dal naloxone. L’asse x orizzontale mostra il tempo dopo la somministrazione di naloxone in minuti da 0 a 20; l’asse y verticale mostra la gravità del ritiro espresso come un punteggio di ritiro globale su una scala da 0 a 30. Per i topi di controllo, il punteggio di astinenza globale era circa 6 a 0 minuti, circa 19 a 5 minuti, circa 22 a 10 minuti, circa 16 a 15 minuti e circa 16 a 20 minuti. Per i topi senza MOR nell’habenula, il punteggio di astinenza globale era di circa 7 a 0 minuti, circa 13 a 5 minuti, circa 15 a 10 minuti, e circa 13 a 15 e 20 minuti.
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Descrizione del testo della figura 3
La figura mostra un modello proposto di come i MOR nell’habenula mediale regolano gli effetti aversivi e induttori di astinenza del naloxone. Grandi ovali arancioni rappresentano l’habenula mediale. Le forme grigie con un ritaglio circolare rappresentano i MOR, i cerchi blu rappresentano gli oppioidi, e i cerchi verdi rappresentano il naloxone. Le frecce blu che puntano verso il basso illustrano gli effetti degli eventi nell’habenula mediale sull’avversione e sui sintomi di astinenza, con la larghezza della freccia che riflette l’avversione / gravità dei sintomi di astinenza. Il pannello di sinistra illustra la situazione normale, con gli oppioidi che si legano e attivano i MOR. Questo inibisce l’attività neuronale nella habenula mediale, con conseguente riduzione dell’avversione. Il pannello centrale illustra l’effetto del naloxone. Il naloxone si lega al MOR, spostando gli oppioidi. Questo inattiva il MOR e mantiene l’attività neuronale nell’habenula mediale, con conseguente elevata avversione e sintomi di astinenza. Il pannello di destra illustra gli effetti quando le cellule mancano dei MOR. Il naloxone e gli oppioidi non possono legarsi, e il naloxone non può indurre i suoi effetti avversi. Questo si traduce in una minore avversione e meno sintomi di astinenza.
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