Introduzione

Il mieloma a cellule plasmatiche (PCM) comprende il 10-15% di tutte le neoplasie ematopoietiche. La malattia mostra una predominanza maschile con un’età media di diagnosi di 70 anni. Clinicamente, i pazienti sono sintomatici o asintomatici alla presentazione. I pazienti sintomatici si presentano con segni di danno agli organi finali, come ipercalcemia, insufficienza renale, anemia e lesioni ossee litiche con studi del siero e delle urine che mostrano elevati livelli di proteina M. La PCM dimostra un coinvolgimento diffuso del midollo osseo da parte di un infiltrato clonale di plasmacellule. La PCM IgG rappresenta il 70% dei casi, seguita dalla IgA. Anche se sono state segnalate IgD o IgE PCM, questi casi si vedono raramente, con meno di 50 casi di IgE PCM riportati nella letteratura attuale.

Le IgE PCM sono state descritte per la prima volta nel 1967, con una prevalenza stimata di <0,1% di tutte le neoplasie plasmacellulari. L’epidemiologia e la presentazione clinica sono simili nei pazienti con IgE PCM rispetto ai pazienti con altri mielomi. L’anemia, la proteinuria di Bence-Jones e la progressione verso la leucemia plasmacellulare secondaria sono state osservate con maggiore frequenza nei pazienti con mieloma IgE.

Storia clinica

Un uomo di 78 anni si è rivolto a un nefrologo per insufficienza renale. Gli esami del sangue di routine hanno mostrato una creatinina di 12,2; l’immunofissazione del siero ha mostrato una banda monoclonale libera della catena leggera di lambda e un basso rapporto kappa/catena leggera di lambda; anche l’immunofissazione delle urine ha mostrato una banda libera della catena leggera di lambda. È stato ricoverato in ospedale per il peggioramento dell’uremia e la necessità di un accesso arterovenoso per l’emodialisi. La sua storia medica passata significativa includeva ipertensione, malattia renale cronica, anemia e cancro alla prostata (stato post prostatectomia radicale). Contemporaneamente il paziente ha notato perdita di peso e affaticamento. I primi esami di laboratorio hanno rivelato un’anemia normocitica (WBC 5.1 k/uL, MCV 96.7 fl, Hgb 10.3 g/dL, piastrine 138 k/uL). La creatinina era 14,14 e il BUN 84. Il calcio era 8,2 con albumina 4,1 e LDH 222. L’elettroforesi delle proteine del siero ha mostrato una banda anormale nella regione beta; l’immunofissazione del siero ha mostrato la proteina lambda M libera. Il rapporto catena leggera kappa/lambda del siero era 0,12 (range di riferimento 0,26-1,65). Gli studi sierologici hanno rivelato una banda anormale nella frazione beta sull’elettroforesi delle proteine del siero e la proteina lambda M libera sull’immunofissazione del siero. Sono stati ottenuti livelli quantitativi di immunoglobuline nel siero (IgG, IgA, IgM e IgE) (tabella 1), confermando la presenza della para-proteina IgE-lambda. Catene leggere lambda libere (free lambda 4525) nel siero e nelle urine con un rapporto kappa/lambda di 0,05. Le proteine delle urine casuali erano 78 mg/dl e le proteine totali calcolate a 404,5 mg/dl. La proteina M delle urine è stata calcolata a 30,34 mg/dl. L’elettroforesi delle urine ha mostrato una banda anormale nelle regioni gamma e l’immunofissazione delle urine ha mostrato catene leggere lambda libere monoclonali. La TAC del torace ha rivelato numerose lesioni litiche all’interno delle costole e dei corpi vertebrali, che riguardano una neoplasia plasmacellulare; l’indagine scheletrica ha mostrato lesioni litiche multiple in tutto lo scheletro osseo.

Tabella 1. Sono stati ottenuti livelli quantitativi di immunoglobuline nel siero (IgG, IgA, IgM e IgE), confermando la presenza della para-proteina IgE-lambda.

	Risultati (luglio 2017)	Limiti di riferimento
IgG	1210	700-1600 mg/dL
IgA	164	70-400
IgM	27	40-230
IgE	1040	<214 kU/L
Lambda	2227.2	5.7-26.3 mg/L
Kappa	276.8	3.3-19.4 mg/L
Beta 2 Microglobulina	33.1	0.0-2.6 mg/L
Immunoglobulina E, Totale	614	0-100 IU/mL

È stata eseguita una biopsia del midollo osseo che ha rivelato un mieloma a cellule plasmatiche con restrizione della catena leggera lambda. Pertanto, è stata stabilita una diagnosi di IgE lambda PCM. Durante il ricovero in ospedale, il paziente è stato sottoposto a trattamento con ciclofosfamide, bortezomib e desametasone (tabella 1).

Aspirazione del midollo osseo e biopsia

Sono state effettuate un’aspirazione del midollo osseo e una biopsia. Gli strisci dell’aspirato midollare contenevano elementi midollari sparsi con un aumento delle plasmacellule mature. La biopsia del nucleo ha rivelato un midollo leggermente ipocellulare (complessivamente 30-40% di cellularità) con un infiltrato interstiziale, paratrabecolare e focalmente diffuso di plasmacellule (Figura 1A). Queste plasmacellule comprendevano il 50% della cellularità totale, mostrando positività per CD138 (Figura 1B) e lambda in situ hybridization (Figura 1C). Ulteriori risultati di immunoistochimica hanno rivelato che queste plasmacellule erano negative per l’ibridazione in situ kappa, IgG, IgA, IgM e IgD (Fig. 1D-H).

Figura 1. Istopatologia del midollo osseo. (A) Fogli di plasmacellule mature con cromatina raggruppata, citoplasma abbondante e basso rapporto nucleare-citoplasmatico sono stati visti sulla biopsia del midollo osseo. Le plasmacellule erano positive per CD138 (B), lambda in situ (C) e negative per kappa in situ (D). Le plasmacellule erano anche negative per IgG (E), IgA (F), IgM (G) e IgD (H). (A, H&E, ingrandimento originale x100, B, C, D, E, F, G, H, ingrandimento originale x 100 rispettivamente).

Citometria a flusso

La citometria a flusso a quattro colori eseguita sull’aspirato midollare non ha rivelato alcuna prova di aumento dei blasti o di disordine linfoproliferativo.

Il FISH è stato eseguito sulle cellule del midollo osseo e l’11% delle cellule (al di sopra del normale range di riferimento di laboratorio del 4%) ha mostrato un pattern di ibridazione POSITIVA della fusione CCND-1-IGH (Figura 1).

Discussione

Il mieloma IgE è un tipo raro di mieloma, che comprende circa lo 0,01% di tutti i mielomi. Il primo caso è stato riportato nel 1967 da Johansson e Bennich e da allora solo singoli casi sono apparsi in letteratura. Sebbene la presentazione clinica sia simile a quella di altri mielomi, l’epatosplenomegalia è più comune, così come l’amiloidosi e la leucemia plasmacellulare. Si ritiene che il mieloma IgE abbia un decorso clinico peggiore rispetto ad altri tipi, l’insufficienza renale si osserva nei mielomi IgE come in altri tipi di mieloma ed è anche un indicatore di cattiva prognosi. Il tempo medio di sopravvivenza è stato riportato da Kairemo et al nel 1999, essere più breve di altre forme di mieloma (un anno contro 30 mesi) ed essere di 33 mesi dopo il trapianto autologo da Morris et al nel 2010. Se gli attuali progressi nella terapia che includono inibitori del proteasoma, immunomodulatori e nuovi agenti possano portare a miglioramenti significativi è da determinare.

Tutti i pazienti con mieloma multiplo con una catena leggera apparentemente libera senza una proteina M IgG o IgA devono essere sottoposti a screening per la presenza di IgD e IgE. La quantità di immunoglobuline IgD e IgE nel siero può essere molto bassa e può sfuggire al rilevamento con l’elettroforesi. Ai pazienti viene talvolta data una falsa diagnosi di mieloma non secretorio o a catena leggera,

Il primo caso è stato riportato nel 1967, e meno di 50 casi sono stati descritti fino ad oggi. In un caso riportato, un paziente con gammopatia monoclonale IgE di significato indeterminato è stato seguito per 12 anni prima di sviluppare un MM sintomatico. Data la rarità del MM IgE, la conoscenza di questa condizione è raccolta da casi isolati e da alcune piccole serie di casi. Una revisione di 29 casi pubblicati da Macro et al ha riportato un’età media alla diagnosi di 62 anni, con una leggera preponderanza di pazienti maschi. Le caratteristiche cliniche del MM IgE sono simili a quelle del MM IgG, del MM IgA e del MM a catene leggere, così come del MM IgD. Dolore osseo, anemia, insufficienza renale, ipercalcemia, BJP, amiloidosi e un’aumentata incidenza di PCL sono notati frequentemente. La sopravvivenza mediana dei 29 pazienti riportati da Macro et al era di 16 mesi. Sebbene il tempo di sopravvivenza sia generalmente breve, un paziente con diagnosi di MM IgE all’età di 56 anni è sopravvissuto per più di 20 anni ed è morto per comorbidità croniche all’età di 77 anni.

La presenza di t(11;14)(q13;q32) è stata riportata nell’83% dei pazienti con MM IgM, MM IgE e MM non secretorio. Questo era cinque volte maggiore del tasso riportato nei pazienti con MM IgD. Pertanto, questa traslocazione è un segno distintivo del MM IgE. È caratterizzato dalla traslocazione del gene CCND1 e dell’enhancer della catena pesante delle immunoglobuline con conseguente sovraespressione della ciclina D1. Caratteristiche morfologiche e immunofenotipiche distinte sono state associate alla t(11;14) PCM. Fino al 50% dei casi riportati, sono state osservate caratteristiche simili a piccoli linfociti o linfoplasmacitoidi, che spesso rappresentano una sfida diagnostica in quanto queste entità possono simulare un linfoma a cellule B. Oltre a queste caratteristiche morfologiche, sono stati riportati PCM t(11;14) che occasionalmente esprimono sia marcatori di cellule B mature, CD19, CD20, PAX5, sia marcatori plasmatici, CD138 con restrizione della catena leggera di superficie. Pertanto, la correlazione clinica in combinazione con l’espressione della ciclina D1 dimostrata dall’immunoistochimica con l’individuazione della fusione IGH/CCND1 mediante studi FISH sono essenziali per formulare una diagnosi corretta.

Il processo di valutazione e gestione del MM IgE è simile a quello degli altri isotopi. Il monitoraggio della risposta alla malattia nel MM IgE può essere difficile, a causa dei livelli di antigene in eccesso. Hua et al. hanno riportato un aumento dei livelli sierici di Krebs von den Lungen-6 (KL-6) nel MM IgE e hanno suggerito di utilizzare il KL-6 per il monitoraggio della malattia.

Morris et al. riportando una serie di 13 pazienti con MM IgE, hanno notato un tasso di CR del 60% dopo ASCT, rispetto al 28% di CR complessivo per i pazienti con MM IgG, MM IgA e MM a catena leggera. La PFS mediana era la stessa in entrambi i gruppi. La OS mediana era di 33 mesi nei 13 pazienti con MM IgE, rispetto a una OS mediana di 62 mesi per i tipi di mieloma comuni.

Conclusione

Il MM IgD e il MM IgE sono varianti non comuni del mieloma. Le loro caratteristiche cliniche sono simili a quelle degli altri isotipi, ma sembra esserci una maggiore incidenza di amiloidosi ed EMD nel MM IgD, e una maggiore incidenza di PCL nel MM IgE. Quando c’è il sospetto di una diagnosi di mieloma e solo la catena leggera monoclonale viene rilevata nel siero o nelle urine, il paziente deve essere esaminato per la presenza di proteine monoclonali IgD e IgE. Le caratteristiche morfologiche e immunofenotipiche uniche dei PCM IgD e IgE t(11;14) possono richiedere ulteriori studi FISH ed essere altamente dipendenti dalla presentazione clinica per stabilire una diagnosi accurata per questi pazienti. Sebbene la risposta alla chemioterapia e all’ASCT sia soddisfacente, l’OS è stata più breve. Tuttavia, la maggior parte dei dati riportati sul MM IgD e sul MM IgE sono stati riportati prima della disponibilità dei nuovi agenti ora utilizzati in questo contesto (talidomide, bortezomib e lenalidomide). La risposta al trattamento nei pazienti con MM IgD è simile a quella dei pazienti con altri isotipi di mieloma; tuttavia, il tempo di sopravvivenza è generalmente più breve rispetto ai pazienti con i comuni mielomi. Nell’era attuale della nuova terapia e del trapianto autologo, la sopravvivenza riportata è migliorata per i pazienti con MM IgD che si sono sottoposti a ASCT, rispetto a quelli che non lo hanno fatto. Sono necessari altri studi per aiutarci a comprendere meglio la biologia dei mielomi rari e per migliorare ulteriormente gli esiti per i pazienti.

A nostra conoscenza, il nostro paziente è il primo paziente con mieloma IgE con ESRD in emodialisi. Sebbene il livello di IgE e di beta 2 microglobulina del paziente sia sceso con la chemioterapia combinata, la sua funzione renale non è migliorata. Non è stato possibile determinare se ciò fosse dovuto a un’altra eziologia o semplicemente all’irreversibilità dell’insufficienza renale del mieloma.

1. Ke Li, Grace K, Min Y, Elizabeth B, Michael K, et al. (2012) Un caso raro e unico di mieloma aggressivo a cellule plasmatiche IgE-k in una donna di 28 anni presentato inizialmente come una massa orbitale. Human Pathology 43: 2376-2384.
2. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW (2001) World Health Organization classificazione dei tumori. Patologia e genetica dei tumori dei tessuti ematopoietici e linfoidi. IARC Press, Lione, pp: 142-148.
3. Chiu W, Pullon H, Woon ST, Oei P, The R, et al. (2010) Mieloma multiplo di tipo IgE con sviluppo tardivo di IgA2 kappa e leucemia a cellule plasmatiche. Patologia 42: 82-84.
4. Macro M, André I, Comby E, Chèze S, Chapon F, et al. (1999) Mieloma multiplo IgE. Leuk Lymphoma 32: 597-603.
5. Gamundí GE, Morandeira RF, Clapés PV (2016) Mieloma multiplo IgE: un nuovo case report. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM) 55: e37-e40.
6. Alexander RL Jr, Roodman ST, Petruska PJ, Tsai CC, Janney CG (1992) Un nuovo caso di mieloma IgE. Clin Chem 38: 2328-2332.
7. Lorsbach, Robert B, Eric DH, Ahmet D, Falko F (2011) Mieloma a cellule plasmatiche e neoplasie correlate. Am J Clin Pathol 136: 168-182.
8. Pandey, Shivlal, Kyle, Robert A (2013) Mielomi insoliti: Una revisione delle varianti IgD e IgD. Oncology (Williston Park) 27: 798-803.
9. Avet-Loiseau H, Garand R, Lode L (2003) Traslocazione t(11;14)(q13; q32) è il segno distintivo di IgM, IgE, e varianti di mieloma multiplo non secretorio. Blood 101: 1570-1571.
10. Macro M (1999) IgE Multiple Myeloma. Leukemia and Lymphoma 32: 597-603.
11. Jako JM, Gesztesi T, Kaszas I (1997) IgE lambda monoclonale gammopatia e amiloidosi. Int Arch Allergy Immunol 112: 415-421.
12. Johansson SG, Bennich H (1967) Studi immunologici su un’immunoglobulina atipica (mieloma). Immunologia 4: 381-394.
13. Richardson, Paul G (2013) IgD e varianti IgD del mieloma: Approfondimenti preziosi e opportunità terapeutiche. Oncology (Williston Park) 27: 803-804.
14. Curly M, Mary D, Jane A, Simona I, Anjavan B, et al. (2010) Efficacia ed esito del trapianto autologo nei mielomi rari. Haematologica 95: 2126-2133.