Discussione

I nostri risultati dimostrano una significativa associazione tra la terapia antidepressiva in pazienti con depressione unipolare e una maggiore incidenza di mania. Questa associazione è rimasta significativa dopo l’aggiustamento per età e sesso.

L’incidenza complessiva di mania, indipendente dal trattamento, era 10,9 per 1000 anni-persona. Uno studio di Benvenuti et al22 ha trovato un tasso di incidenza di mania del 3,0% nei pazienti con depressione unipolare trattati con SSRI, e dello 0,9% nei pazienti trattati con psicoterapia interpersonale in un periodo di follow-up di 9 mesi e uno studio su bambini e giovani adulti di Martin et al23 ha trovato un tasso del 5,4% in un follow-up mediano di 41 settimane. Una recente meta-analisi ha stimato un tasso di mania ancora maggiore, pari al 12,5%, per quelli trattati con antidepressivi.1 Queste stime degli studi precedenti sono maggiori del tasso riscontrato nel presente studio. In un altro studio retrospettivo, i pazienti con depressione unipolare hanno mostrato una prevalenza di mania del 13,1% in un periodo di follow-up di 6 anni, per cui il gruppo che ha sviluppato la mania aveva anche una maggiore frequenza di storia familiare di disturbo bipolare rispetto a quelli che non hanno sviluppato la mania.24 Nel presente studio, l’HR di mania/disturbo bipolare associato alla terapia antidepressiva variava tra 1,11 e 1,47. Ciò si confronta con gli HR di mania associati agli antidepressivi compresi tra 2,1 e 3,9 di Martin et al.23 In un altro studio in cui pazienti con disturbo bipolare sottostante sono stati trattati con monoterapia antidepressiva senza stabilizzatore dell’umore, l’HR è risultato pari a 2,83 contro 0,79 nei pazienti trattati con uno stabilizzatore dell’umore concomitante.25 La venlafaxina e gli SSRI sono stati coerentemente associati alla mania/al disturbo bipolare nel nostro studio. Questi risultati sono in linea con le associazioni precedentemente stabilite di mania con la venlafaxina,1,26-29 e con gli SSRI.1,30-32 È possibile che il tasso di incidenza di mania e HR associato alla terapia antidepressiva nel nostro studio sia inferiore rispetto agli studi precedenti perché il campione è stato estratto da pazienti che si presentano ai servizi di salute mentale secondaria. I pazienti che si presentano ai servizi di salute mentale con depressione unipolare possono aver già ricevuto una terapia antidepressiva dai servizi di assistenza primaria. Inoltre, i pazienti possono aver sviluppato i sintomi della mania prima mentre erano in trattamento con antidepressivi nelle cure primarie e si sarebbero presentati ai servizi di assistenza secondaria già con una diagnosi stabilita di disturbo bipolare.

La mania indotta da antidepressivi è stata riportata più comunemente in persone con una diagnosi stabilita di disturbo bipolare che in persone con depressione unipolare.30 È generalmente raccomandato che i pazienti che sono stati precedentemente diagnosticati con disturbi depressivi mentre sperimentano episodi maniacali o ipomaniacali in terapia antidepressiva siano valutati per il disturbo bipolare. Il diverso approccio terapeutico alla depressione unipolare rispetto al disturbo bipolare ha dato il via alla discussione sulla diagnosi errata nei casi di pazienti con depressione unipolare che successivamente sperimentano episodi di ipomania o mania. Circa la metà degli episodi iniziali del disturbo bipolare si presenta inizialmente con depressione,4 e i sintomi depressivi tendono a dominare il corso della malattia.5 ,6 Nei casi in cui una diagnosi di disturbo bipolare era stata precedentemente stabilita, gli episodi di mania sono stati particolarmente associati ai TCA e alla venlafaxina.3 Tuttavia, è possibile che l’associazione di ipomania o mania con la terapia antidepressiva in persone con una diagnosi di depressione unipolare rifletta una depressione bipolare sottostante piuttosto che un effetto avverso degli antidepressivi. È in corso un dibattito sulla distinzione nosologica tra depressione unipolare e bipolare7 ,8 e sulla misura in cui questi due disturbi possono essere distinti in assenza di un precedente episodio di mania o ipomania.8

Tuttavia, indipendentemente dalla diagnosi o eziologia sottostante, l’associazione della terapia antidepressiva con la mania dimostrata nel presente studio e in quelli precedenti evidenzia l’importanza di considerare se un individuo che presenta una depressione potrebbe essere a rischio di futuri episodi di mania.33 34 Oltre alla terapia antidepressiva, altri fattori di rischio per la mania o l’ipomania in persone in trattamento per la depressione includono una storia familiare di disturbo bipolare, un episodio depressivo con sintomi psicotici, la giovane età all’inizio della depressione e la resistenza agli antidepressivi.35 Sebbene nel nostro studio non siamo stati in grado di ottenere dati sulla storia familiare di disturbo bipolare, sulla presenza di sintomi psicotici o sulla resistenza agli antidepressivi, abbiamo trovato una maggiore incidenza di mania/disturbo bipolare nei pazienti di età compresa tra 26 e 35 anni, in linea con i risultati precedenti.23 La ricerca futura dovrebbe concentrarsi non solo su quali classi di antidepressivi sono più associate alla mania, ma anche su altri fattori associati al fine di guidare i medici del rischio di mania in persone con depressione prima di prescrivere la terapia antidepressiva.

Ci sono alcune limitazioni che dovrebbero essere considerate quando si interpretano i risultati presentati nel nostro studio. I nostri risultati sono basati su dati osservazionali, e quindi non è possibile dedurre un’associazione eziologica tra l’esposizione agli antidepressivi e la successiva mania/disordine bipolare. L’uso di dati clinici registrati di routine significa anche che non siamo stati in grado di ottenere dati su fattori potenzialmente importanti come la storia familiare di disturbo bipolare, la presenza di sintomi psicotici o la resistenza alla terapia antidepressiva. I nostri risultati si basano su dati registrati da adulti nei servizi di salute mentale secondaria. È probabile che i pazienti inclusi nel nostro studio abbiano ricevuto una diagnosi di depressione e un trattamento iniziale nelle cure primarie. È anche possibile che i pazienti che hanno ricevuto il trattamento nelle cure secondarie siano stati dimessi di nuovo alle cure primarie dove il loro trattamento può essere stato modificato. Il nostro studio non ha incluso i pazienti che hanno sviluppato un episodio di mania prima di ricevere il trattamento iniziale nei servizi di assistenza mentale secondaria o prima dei 16 anni di età. Questi pazienti sarebbero stati esclusi dal nostro studio, portando così ad una sottostima dell’incidenza della mania/del disturbo bipolare. Sono necessarie ulteriori ricerche per esaminare i dati clinici registrati nei pazienti di età inferiore ai 16 anni e collegare i dati dei servizi di assistenza primaria con quelli dei servizi di assistenza secondaria per stabilire l’associazione della terapia antidepressiva con la mania in entrambi i contesti clinici. Un’altra limitazione è stata la mancanza di dati disponibili sui tempi o sulla dose della terapia antidepressiva. È possibile che qualsiasi associazione tra terapia antidepressiva e successiva mania/disordine bipolare sia dipesa dalla dose e dalla durata del trattamento e, nei pazienti che hanno sviluppato la mania, da quanto tempo è stato somministrato un particolare antidepressivo prima della comparsa dei sintomi della mania. Inoltre, alcuni pazienti potrebbero essere passati da un antidepressivo all’altro (a causa della mancanza di efficacia nel trattamento della depressione) prima della comparsa della mania. Poiché l’esposizione agli antidepressivi nel nostro studio è stata determinata prima dell’insorgenza della mania, non è possibile determinare quali antidepressivi (se presenti) un paziente stava assumendo al momento dell’insorgenza della mania.

Abbiamo trovato un’associazione di venlafaxina con successiva mania/disordine bipolare. Nel Regno Unito, la venlafaxina è raccomandata come trattamento di seconda linea per la depressione unipolare.20 È quindi possibile che questa associazione sia confusa dalla resistenza alla terapia antidepressiva. Inoltre, l’analisi delle registrazioni cliniche di routine solleva la possibilità di confondimento per indicazione, per cui la scelta della farmacoterapia impiegata dai medici è influenzata dalla loro percezione del probabile effetto benefico o avverso. È possibile che altri fattori associati alla mania abbiano influenzato la scelta della terapia antidepressiva, influenzando così i nostri risultati rispetto all’associazione osservata della terapia antidepressiva con la mania/il disturbo bipolare. Un’altra possibile spiegazione della mancanza di associazione dei TCA con la mania nel nostro studio è il loro uso per altre indicazioni cliniche come il dolore neuropatico (spesso a dosi più basse di quelle usate per trattare la depressione) che potrebbe aver ridotto la loro associazione con la mania.36

Nel nostro studio, abbiamo analizzato solo l’associazione della terapia antidepressiva con la successiva mania o disturbo bipolare. Le linee guida di trattamento raccomandano che i pazienti che non rispondono alla monoterapia antidepressiva possono beneficiare dell’aumento con un antipsicotico o uno stabilizzatore dell’umore.20 Non siamo stati in grado di ottenere in modo affidabile dati sull’aumento degli antidepressivi nel nostro studio. Tuttavia, è possibile che l’aumento con tali agenti possa aver influenzato qualsiasi associazione osservata della terapia antidepressiva con lo sviluppo di mania/disturbo bipolare, poiché è stato dimostrato che gli antipsicotici e gli stabilizzatori dell’umore riducono il rischio di sviluppare mania37 e sono necessari ulteriori studi per indagare l’associazione dell’aumento degli antidepressivi sul rischio di mania.

Nonostante queste limitazioni, abbiamo dimostrato un’associazione tra la terapia antidepressiva e la successiva mania/disordine bipolare utilizzando un ampio set di dati clinici registrati prospetticamente e rappresentativi della pratica clinica quotidiana nella sanità mentale secondaria. I nostri risultati sono quindi generalizzabili alle persone che ricevono una terapia antidepressiva standard per la depressione e in linea con gli studi precedenti tratti da studi di ricerca osservazionali e interventistici. Anche se i nostri risultati non dimostrano alcun legame causale tra la terapia antidepressiva e il disturbo bipolare, l’associazione della terapia antidepressiva con la mania nelle persone in trattamento per la depressione rafforza l’importanza di considerare i fattori di rischio per la mania o l’ipomania nelle persone che presentano un episodio di depressione. I nostri risultati evidenziano anche la necessità di sviluppare modi migliori per prevedere il rischio futuro di mania in persone senza storia precedente di disturbo bipolare che presentano un episodio di depressione.