Introduzione

Le nuove sostanze psicoattive (NPS) si riferiscono a nuovi composti sintetici o derivati di sostanze d’abuso più ampiamente note che sono emerse negli ultimi due decenni (1). Gli esempi includono i derivati della cannabis, le feniletilamine sostituite o i catinoni (sali da bagno). Il termine NPS può includere sostanze usate da altre culture, ma nuove per gli utenti occidentali, come il khat (il progenitore dei sali da bagno), il kratom o la Salvia. L’uso crescente di NPS è legato all’aumento dei social media come mezzo per discutere l’uso di NPS e distribuire il prodotto effettivo (2).

L’uso di NPS è una preoccupazione per la salute pubblica. L’uso di anfetamine sostituite è associato a morte cardiaca improvvisa e insufficienza renale (3). L’uso di sali da bagno è associato a psicosi acuta e persistente (3). L’uso di derivati delle triptamine è associato a psicosi e compromissione psichiatrica a lungo termine, tra cui ansia e paranoia (4). Gli autori non sono riusciti a trovare nessuno studio in letteratura che quantifichi l’impatto delle nuove sostanze psicoattive in termini di anni di vita aggiustati per la malattia o di impatto monetario.

Le analisi chimiche delle nuove sostanze psicoattive presentate volontariamente dagli utenti suggeriscono che le nuove sostanze psicoattive sono spesso consumate con altre sostanze piuttosto che in isolamento (5). Una combinazione di sostanze può avere meno effetti collaterali di qualsiasi sostanza individuale. Il termine candyflipping si riferisce alla combinazione di LSD e MDMA (Ecstasy) (6). Questa combinazione è stata descritta per la prima volta all’inizio degli anni ’80, pochi anni dopo che l’MDMA era diventata più ampiamente disponibile (7). Il Candyflipping sembra aumentare la potenza e la durata degli effetti simili all’MDMA, mentre diminuisce la possibilità di sovradosaggio di MDMA. L’MDMA è anche nota per essere combinata con altre anfetamine, alcol e cannabinoidi sintetici (8). I rapporti di uso di polisostanze possono anche riflettere la contaminazione durante la produzione e la diffusione clandestina.

I social media sono emersi come fonti di dati informativi per il monitoraggio del comportamento nella popolazione generale. Gli adolescenti e i giovani adulti, i consumatori più ampiamente descritti di NPS (3, 9), comunicano frequentemente e candidamente online. Se la qualità dei dati provenienti dai social media permette è simile a quella dei mezzi più tradizionali di sorveglianza sindromica è ancora in fase di definizione. Dosi credibili di destrometorfano possono essere dedotte dai commenti su YouTube (10). Le stime della distribuzione geografica dell’abuso di oppioidi negli Stati Uniti da Twitter hanno un accordo eccezionale con quelle del National Survey on Drug Usage and Health (11). La lingua su Twitter è correlata alla distribuzione geografica delle malattie cardiache (12).

I mezzi tradizionali di sorveglianza sindromica sono difficili da applicare all’epidemiologia delle nuove sostanze psicoattive. Le indagini nazionali, come il National Survey on Drug Usage and Health, avvengono una volta all’anno e coinvolgono interviste personali. Le analisi delle chiamate ai centri antiveleni o degli incontri con gli operatori sanitari forniscono un quadro distorto dei modelli di utilizzo delle NPS.

Il nostro approccio aveva due obiettivi principali:

1. Dimostrare che i dati riguardanti l’uso di polisostanze possono essere estratti dai post degli utenti online

2. Dimostrare che da questi dati possiamo dedurre combinazioni nuove e note di sostanze.

Indicare combinazioni note di sostanze rafforzerà la credibilità dei post online come fonte di questo tipo di dati. Il nostro approccio è stato quello di utilizzare tecniche di elaborazione del linguaggio naturale e Big Data per analizzare Lycaeum. Lycaeum è un sito web e un forum Internet dedicato alla promozione delle informazioni sulle sostanze psicoattive (13).

Materiali e metodi

2.1. Panoramica

Abbiamo scritto un software nel linguaggio di programmazione Python (14) per estrarre i messaggi degli utenti da Lycaeum, identificare nuove sostanze psicoattive e analizzare il contenuto dei messaggi. I post consistono in testo non strutturato, chiamato anche freetext, simile alla sezione “Commenti” dopo gli articoli online nei siti web del New York Times o del Financial Times. Abbiamo incluso solo i post pubblici per l’analisi. Abbiamo omesso i post contrassegnati come cancellati o segnalati dal moderatore.

2.2. Acquisizione dei post degli utenti

Abbiamo sviluppato un web scraper con il pacchetto Python scrapy (15) per estrarre tutti i post accessibili (n = 9.289) dall’inizio di Lycaeum nel 1996 fino a dicembre 2016. Abbiamo lemmatizzato i post e rimosso le stopwords usando nltk, il Python Natural Language Toolkit (16). La lemmatizzazione si riferisce alla conversione di tutte le varianti lessicali e semantiche di una parola in una forma base. Si lemmatizza, per esempio, reading, reads, e reader to read. La lemmatizzazione è un modo per passare dall’attuale testo non strutturato ad una rappresentazione trattabile della semantica sottostante. La rimozione delle stopwords si riferisce al filtraggio di parole come “the” o “a”, che ricorrono spesso ma aggiungono poche informazioni al testo. La rimozione di stopwords è un approccio comune per rendere la frequenza delle parole più accuratamente approssimativa della prevalenza relativa dei concetti in un pezzo di testo.

2.3. Identificazione delle sostanze

Abbiamo usato un processo in tre fasi per identificare le sostanze. Abbiamo usato nltk per identificare tutti i sostantivi prima della lemmatizzazione. Gli autori MC e AM hanno curato manualmente questa lista per identificare quei sostantivi che probabilmente si riferivano solo a droghe. Solo i sostantivi che sono stati identificati sia da AM che da MC come probabilmente relativi solo alle droghe sono stati utilizzati per la successiva analisi. L’autore DY ha incrociato questa lista con Wikipedia, PubChem e DrugBank per fornire l’ortografia standard e una lista di sinonimi per ogni potenziale sostanza. Questo riferimento incrociato, per esempio, ha mappato xanny, una variante di Xanax a alprazolam. Gli autori DY e MC hanno annotato ogni droga in base alla sua classe. Abbiamo considerato le seguenti classi: sedativo-ipnotico, allucinogeno, stimolante, nootropico, psichiatrico, anticolinergico, analgesico, antipiretico, antiemetico, antipertensivo, cannabinoide, o contaminante.

2.4. Calcolo della correlazione

Per identificare i modelli di co-menzioni di sostanze, abbiamo creato una matrice farmaco-post, tale che la ijesima voce di questa matrice è 1 se il farmaco i è menzionato nel post j altrimenti -1. Abbiamo poi calcolato la correlazione tra i modelli di menzione di tutte le coppie di farmaci in tutto il corpus Lycaeum. Abbiamo calcolato la correlazione tra due farmaci qualsiasi, a e b, come il prodotto interno delle righe corrispondenti nella matrice farmaco-post, normalizzato per il numero di post n, ra,b=a→⋅b→/n. Espresso in un altro modo, abbiamo trattato ogni farmaco come un vettore multidimensionale. Ogni dimensione corrisponde a un post. La correlazione tra due droghe qualsiasi sui posti è il coseno dell’angolo formato tra i due vettori corrispondenti. L’equazione presentata prima calcola il coseno di questo angolo. Questa equazione è adattata da Ref. (17). Abbiamo ottenuto una soglia di significatività statistica per la correlazione tra la droga a e la droga b, ra,b, mescolando casualmente la matrice droga-post 10.000 volte e ricalcolando tutte le correlazioni di coppia di droga per ricavare una funzione di distribuzione di probabilità empirica per ra,b.

Risultati

Le 20 sostanze più frequentemente menzionate includevano comuni allucinogeni, stimolanti, sedativi-ipnotici, oltre che, curiosamente, il suono (Figura 1). L’asse delle ascisse nella Figura 1 mostra il numero di post che menzionano la sostanza almeno una volta. Nei paragrafi seguenti, discutiamo alcune di queste sostanze in dettaglio in quanto potrebbero non essere familiari al lettore.

Abbiamo amalgamato le frasi battiti binaurali, suono binaurale e musica binaurale sul token sound. Tutti questi si riferiscono alla presentazione ad ogni orecchio di onde sinusoidali di tono puro che differiscono solo per la frequenza. Messaggi a Lycaeum spesso descritto l’ascolto di battiti binaurali, mentre l’uso di sostanze per migliorare l’esperienza. Il suono binaurale può migliorare la concentrazione su un compito rispetto al silenzio (18). Non è stato dimostrato che possa alterare l’eccitazione emotiva (19). Gli autori non hanno potuto trovare alcuno studio che indaghi la combinazione del suono binaurale con qualsiasi sostanza psicoattiva, nonostante la sua prevalenza nel nostro set di dati. Abbiamo escluso le menzioni dei battiti binaurali dalle analisi successive, poiché il focus di questo studio era sulle combinazioni droga-farmaco. Non è chiaro perché i post abbiano menzionato questi suoni così frequentemente. Un’analisi dettagliata del contesto in cui i battiti binaurali sono stati menzionati era al di là dello scopo di questo studio.

LSD (lisergico dietilammide) è un allucinogeno canonico (18). Salvia, cioè Salvia divinorum, si riferisce a una pianta psicoattiva di Oaxaca, in Messico, ricca di salivinorina A, un agonista dei recettori degli oppioidi κ (20).

Diazepam è una benzodiazepina sedativa-ipnotica venduta negli Stati Uniti con il nome commerciale Valium. L’ingestione di diazepam insieme a un allucinogeno può attenuare l’ansia, la disforia o la rapida frequenza cardiaca associate ad alcuni allucinogeni. La co-gestione di un sedativo-ipnotico e di un allucinogeno può potenziare l’effetto desiderato dell’allucinogeno (21). La somministrazione di benzodiazepine fa parte del trattamento iniziale delle overdose sintomatiche di allucinogeni (22). L’etanolo e la caffeina sono sostanze psicoattive ampiamente consumate. L’MDMA (3,4-metilendioxymethamphetamine; chiamata anche ecstasy) è il canonico entactogeno-empatico, una sostanza che aumenta i sentimenti di vicinanza, legame, empatia e attrazione sessuale (23). La DMT (N,N-dimetiltriptamina) è un derivato allucinogeno della triptamina. È considerato il principale composto psicoattivo nelle piante allucinogene come la Mimosa tenuiflora (24) e la melange ayahuasca (25). L’anfetamina (chiamata anche speed) è uno stimolante riconosciuto da tempo. La psilocibina è un altro allucinogeno canonico; è il principio attivo dei “funghi magici” (26).

Atropina, ioscina (chiamata anche scopolamina), e iosciamina sono componenti dell’erba jimson, un soporifero e allucinogeno. L’LSA (ammide dell’acido lisergico; chiamato anche ergina) è un ergot imparentato con l’LSD e l’allucinogeno più studiato nella gloria del mattino (27). È emerso come un’alternativa all’LSD; articoli popolari suggeriscono che l’LSA è anche un punto di paragone quando si descrivono gli effetti del metilone (28).

La cannabis è un sedativo comunemente consumato, anche se alcune varietà possono avere effetti allucinogeni o stimolatori (29). Il termine cannabinoide si riferisce probabilmente ai cannabinoidi sintetici. I cannabinoidi sintetici sono agonisti dei recettori dei cannabinoidi e dei recettori dopaminergici, sertoninergici e adrenergici; i cannabinoidi sintetici possono avere maggiori probabilità di precipitare la psicosi rispetto alla cannabis (30).

Per capire meglio come i post hanno descritto la combinazione di sostanze, abbiamo calcolato la correlazione tra tutti i documenti per tutte le coppie di sostanze. La figura 2 mostra tutte le combinazioni le cui correlazioni sono statisticamente significative. Abbiamo usato il bootstrapping (vedi Materiali e metodi) per determinare la soglia delle correlazioni statisticamente significative.

La figura 2 è una mappa di calore raggruppata, una rappresentazione grafica della matrice droga-post. Il colore della casella ijth indica la correlazione tra la droga i e la droga j. I colori più caldi indicano correlazioni più vicine a 1. I colori più freddi indicano correlazioni più vicine a -1. Questa mappa di calore è simmetrica attraverso la diagonale perché la correlazione tra la droga i e la droga j è la stessa della correlazione tra la droga j e la droga i. La diagonale non è disegnata per evitare un effetto soffitto che distorce la figura. L’ordine delle sostanze sugli assi x e y è lo stesso. L’ordine delle sostanze lungo l’asse x è lo stesso di quello lungo l’asse y. Questo ordinamento è stato scelto per raggruppare coppie di farmaci con correlazioni simili.

Sono evidenti tre grandi gruppi. Procedendo da sinistra a destra lungo l’asse orizzontale, un cluster inizia con il pramipexolo e finisce con il butalbital. Questo gruppo contiene sostanze comunemente etichettate come nootropici (pramipexolo, ginko, levometanfetamina) o catinoni (sali da bagno; pentilone, butirro, nafrone). Il cluster successivo inizia con il modafinil e finisce con il chaliponga. Contiene piante allucinogene (zacatechichi, chaliponga) e farmaci psichiatrici (venlafaxina, olanzipina). Il terzo gruppo contiene stimolanti (caffeina, cocaina, nicotina, metilfenidato) e piante allucinogene. Il quadrato prevalentemente blu in basso a sinistra indica che i composti del primo cluster (nootropici e catinoni) sono raramente discussi con i composti del terzo cluster (stimolanti e alcune piante allucinogene). Una correlazione negativa (colore blu) tra due sostanze significa che quando la prima sostanza viene menzionata la seconda ha meno probabilità di essere menzionata. Non significa che quando una sostanza è menzionata i post discutono esplicitamente di evitare la seconda sostanza.

Il termine piper si riferisce probabilmente a Piper methysticum una fonte di kava, un ansiolitico a base di erbe (31). Piper può anche riferirsi alle fenilpiperazine, una nuova classe di stimolanti commercializzati come alternativa ai sali da bagno (32). L’huperzina è un inibitore dell’acetilcolinesterasi commercializzato come nootropico (potenziatore cognitivo), anche se gli studi sull’uomo mostrano effetti minimi (33).

La figura 2 dimostra la validità di questo approccio alla toxicosurveillance e fornisce nuove intuizioni. La caffeina è un adulterante comune nei campioni di cocaina (34, 35). Coloro che fanno uso di cocaina hanno maggiori probabilità di consumare nicotina e caffeina (36).

La correlazione tra i modelli di menzione di pentilone, butilone e nafirone (gruppo in alto a sinistra) riflette probabilmente i dibattiti sugli effetti relativi di ogni sostanza, anche se potrebbero riflettere modelli di uso non segnalati. Una nuova scoperta è che le discussioni che menzionano il bk-MDMA (chiamato anche metilone), un altro catinone, menzionano molto spesso la metanfetamina e gli allucinogeni (bufotenina, mimosa), ma non altri sali da bagno. Le anfetamine sono un contaminante frequente dei sali da bagno (37).

Alcuni modelli d’uso riportati non sono osservati qui. La figura 2 non mostra alcuna co-munizione significativa degli inibitori delle monoamino-ossidasi (MAOI) con i derivati della triptamina, come la dimetiltriptamina. Gli inibitori delle monoaminoossidasi (MAOI) potenziano la dimetiltriptamina impedendo il metabolismo della DMT nel tratto gastrointestinale (25). La mimosa (38) e la chaliponga (39) sono fonti vegetali di DMT. L’ayahuasca è una fonte di DMT usata nelle cerimonie religiose sudamericane e sempre più utilizzata negli Stati Uniti (40). L’harmaline è una β-carbolina RIMA (inibitore reversibile della monoamino ossidasi A (41)). Forse perché la combinazione di IMAO e allucinogeni è stata descritta (42), l’argomento è una conoscenza presunta nei forum online. Oppure, l’argomento può essere più discusso in altri forum.

Per identificare i modelli di co-ingestione attraverso le classi, la Figura 3 raggruppa le menzioni di sostanze per classe. Le classi più comunemente menzionate sono sedativi-ipnotici, allucinogeni e stimolanti, seguiti da nootropici, farmaci psichiatrici e anticolinergici. Ai fini della figura 3, ogni farmaco è stato assegnato a una sola classe. In realtà, un farmaco può avere effetti multipli, con solo effetti diversi che si manifestano a varie dosi. Abbiamo scelto la classe che riflette gli effetti dei farmaci a dosi comunemente ingerite. Noi, per esempio, classificheremmo la difenidramina (Benadryl) come un antistaminico anche se è un anticolinergico a dosi elevate. Non siamo stati in grado di estrarre informazioni sul dosaggio per guidare ulteriormente la classificazione.

Per identificare i modelli di uso di sostanze che coinvolgono più di due sostanze, abbiamo costruito una rete sociale di droghe (Figura 4) come segue. Abbiamo creato una connessione tra due droghe se queste due droghe avevano una correlazione significativa. Abbiamo rappresentato questa connessione graficamente come una linea. La larghezza della linea riflette la forza della correlazione. Mettendo insieme queste connessioni a coppie si crea una rete più grande come segue. La droga A sviluppa una connessione indiretta alla droga C attraverso la droga B se i modelli di menzione della droga A e della droga B sono correlati così come i modelli di menzione della droga B e della droga C.

Abbiamo identificato sei gruppi contenenti più di tre membri. Chiamiamo questi gruppi più grandi isole semantiche. I post che menzionano una droga in un’isola semantica di solito menzionano solo sostanze di quella stessa isola se menzionano più di una sostanza. C’è un’isola di oppioidi nel centro in alto. Procedendo in senso orario c’è un’isola degli stimolanti (la caffeina è l’hub), un hub degli SSRI (la paroxetina è l’hub), un’isola degli allucinogeni vegetali (DMT e mimosa sono gli hub), un’isola degli allucinogeni sintetici (LSD e suono sono gli hub), e un’isola delle benzodiazepine.

L’isola degli SSRI è formata da citalopram, sertralina, paroxetina, fluoxetina e venlafaxina. Nell’isola SSRI, la paroxetina forma l’hub che è direttamente collegato ad ogni altro membro dell’isola. Un’interpretazione di questa disposizione è che la paroxetina (nome commerciale Paxil) forma un quadro di riferimento per la valutazione di altri SSRI.

Nell’allucinogeno sintetico, l’LSD è un hub che collega due subisole. La sottoisola sinistra dell’isola degli allucinogeni contiene sostanze canonicamente ritenute anticolinergiche. L’ioscina e l’iosciamina sono alcaloidi tropanici che si trovano nell’erba jimson. La sottoisola destra contiene derivati dell’anfetamina, come l’MDMA e i derivati dell’MDMA (sali da bagno), bk-MDMA (β-keto MDMA; metilone) e bk-MDEA (etilone).

La triade formata da etanolo, calamo e tujone riflette la discussione sull’assenzio, che si pensava avesse proprietà allucinogene. Si pensava che l’invecchiamento dell’alcool nell’assenzio infondesse la soluzione con l’α-giujone. Il calamo, riferendosi all’Acorus calamus, si pensava fosse anche un componente allucinogeno dell’assenzio.

La triade formata da armodafanil, modafinil e adrafinil riflette le discussioni su come ottenere il modafinil senza una prescrizione. Modafinil (nome commerciale Provigil) e Armodafinil (nome commerciale Nuvigil) sono attualmente disponibili solo con una prescrizione negli Stati Uniti. L’adrafinil è metabolizzato in modafinil e non è designato come sostanza controllata negli Stati Uniti.

La connessione tra niacina e GABA si riferisce a rapporti aneddotici che la somministrazione orale combinata di niacina e GABA aumenta la quantità di GABA che attraversa la barriera emato-encefalica. A conoscenza degli autori, non ci sono rapporti peer-reviewed su questo. Né ci sono stati rapporti sulla combinazione di pramipexolo (un agonista della dopamina) con nefazodone (un SSRI).

Discussione

Questo studio presenta la prima analisi formale dei modelli di discussione nei forum online che descrivono modelli di co-ingestione di sostanze. Il nostro scopo era quello di dimostrare simultaneamente la validità dell’uso dei forum su internet per la sorveglianza sindromica e scoprire nuove co-ingestioni di sostanze. La nostra analisi di Lycaeum ha identificato 183 combinazioni. Di queste combinazioni, 44 non sono mai state studiate direttamente ma sono simili a combinazioni che sono state studiate direttamente. Tre combinazioni, nefazodone e pramipexolo, zacatechichi (artemisia) e skullcap, e niacina e GABA, non hanno antecedenti in letteratura.

Abbiamo trovato che le conversazioni che menzionavano allucinogeni sintetici tendevano a dividersi in quelle che menzionavano allucinogeni derivati dall’anfetamina e quelli derivati dalla segale cornuta. Le conversazioni che menzionavano allucinogeni sintetici tendevano a non menzionare allucinogeni vegetali.

Abbiamo anche scoperto che i sali da bagno sono comunemente discussi con sedativi-ipnotici e nootropici, mentre gli stimolanti più canonici sono discussi con allucinogeni vegetali e farmaci psichiatrici. Le discussioni che menzionano i sedativi-ipnotici più comunemente menzionano anche gli allucinogeni e gli stimolanti. Le sostanze di tutte le classi sono frequentemente paragonate a MDMA, DMT, cocaina e atropina quando si cerca di descrivere i loro effetti.

Ci sono molte limitazioni in questo studio. Analizza i modelli di discussione di coloro che hanno scelto di condividere le informazioni sui modelli di consumo di droga. Non ci sono dati analitici per sostenere che le sostanze menzionate insieme siano state ingerite insieme. Questo studio non ha eseguito un’analisi linguistica dettagliata di tutto il testo. Una “co-menzione” tra la droga i e la droga j potrebbe significare ingerire la droga i e la droga j, evitare la co-ingestione di entrambe le sostanze, o consumare una ma non l’altra. Abbiamo cercato menzioni esplicite di ogni sostanza.

È possibile che i post mascherino le menzioni d’uso con il gergo, anche nei forum online dedicati alla discussione sulle nuove sostanze psicoattive. Per la conoscenza degli autori, non esiste un dizionario completo o indipendentemente convalidato di slang relativo alle nuove sostanze psicoattive. Abbiamo tentato di standardizzare il vocabolario usando la curatela manuale. Il sistema di classificazione utilizzato nella Figura 2 si discosta dalle migliori pratiche accettate nell’ontologia biomedica. Per esempio, anticolinergico e contaminante non si escludono a vicenda e descrivono proprietà a diversi livelli di astrazione. Il primo termine descrive una proprietà di legame della sostanza chimica. Il secondo termine descrive una proprietà che una sostanza ha in virtù della sua posizione. Il termine citalopram non è una proprietà ma una sostanza. Il sistema di classificazione semplifica anche la realtà che molte NPS si legano a molti recettori e hanno metaboliti attivi. Abbiamo scelto questo semplice sistema di classificazione per riflettere la categorizzazione usata dai clinici. Successive indagini che mirano a unire i dati dai social media con gli archivi di conoscenza esistenti potrebbero dover sviluppare una rappresentazione più formale e logicamente coerente della conoscenza in questo dominio.

L’analisi testuale è anche limitata in quanto non è stato fatto alcun tentativo di dedurre perché i post hanno selezionato una coppia di sostanze piuttosto che un’altra. Forse tecniche più sofisticate di elaborazione del linguaggio naturale o di intelligenza artificiale potrebbero scoprire tali variabili latenti.

Contributi degli autori

MC ha scritto il software per analizzare i dati da Lycaeum, curato manualmente alcune categorie di droga, scritto e modificato il manoscritto. DY ha scritto il software per acquisire i dati da Lycaeum e ha curato manualmente alcune categorie di farmaci. AM ha fornito una guida durante l’analisi dei dati e ha contribuito alla revisione del manoscritto.

Dichiarazione di conflitto di interessi

Gli autori dichiarano che la ricerca è stata condotta in assenza di qualsiasi relazione commerciale o finanziaria che potrebbe essere interpretata come un potenziale conflitto di interessi.

Riconoscimenti

Gli autori desiderano ringraziare il personale amministrativo del NewYork Presbyterian\Queens e della Bronx High School of Science.