FENITOINA COME PRIMA OPZIONE IN PAZIENTI EPILETTICHE DONNE?

PAULO CÉSAR TREVISOL-BITTENCOURT*, VICTOR REIS DA SILVA**, MÁRCIO ALCIDES MOLINARI***, ANDRÉ RIBEIRO TROIANO***

ABSTRACT ¾ Obiettivo: La fenitoina (PHT) è uno dei farmaci di prima scelta in diverse sindromi epilettiche, soprattutto nelle epilessie parziali, nel qual caso è efficace come carbamazepina e fenobarbital. Tuttavia, come qualsiasi altro farmaco antiepilettico (AED), gli effetti collaterali spiacevoli non sono rari. Lo scopo di questo studio è la valutazione dei disturbi dermatologici legati all’uso cronico di PHT in pazienti donne. Metodo: Tra il 1990-93, 731 nuovi pazienti sono stati sottoposti a indagini per l’epilessia presso la clinica multidisciplinare per l’epilessia nel nostro Stato. In questo campione 283 erano utilizzatori di AED al momento della prima valutazione. Sessantuno pazienti di sesso femminile che assumevano PHT sono stati identificati. Stavano prendendo PHT in un dosaggio che va da 100 a 300 mg al giorno, in regime di mono o politerapia, durante 1-5 anni precedenti. Risultati: Più del 50% del campione ha mostrato tratti del viso grossolani, costituiti dalla combinazione di diversi gradi di acne, irsutismo e iperplasia gengivale. Conclusioni: Tranne che in situazioni di emergenza, il PHT non dovrebbe essere prescritto come prima opzione per il trattamento di pazienti epilettiche donne, perché non di rado gli effetti collaterali cosmetici sono più socialmente svantaggiosi della sindrome epilettica in sé.

PAROLE CHIAVE: epilessia, fenitoina, iperplasia gengivale, irsutismo.

Fenitoína como primeira opção em mulheres com epilepsia ?

RESUMO ¾ Objetivo: Fenitoína (PHT) è una delle principali droghe nel trattamento delle epilessie diverse, principalmente le parziali, per le quali è così efficace come carbamazepina e fenobarbital. Tuttavia, come qualsiasi altra droga anti-epilettica (DAE) da oggi, gli effetti desagradáveis non sono rari. Lo scopo di questo studio è di valutare gli effetti dermatologici legati all’uso prolungato di PHT in pazienti donne. Metodo: Tra il 1990-93, 731 nuovi pazienti sono stati ammessi per la valutazione presso la Clinica Multidisciplinare di Epilessia/SUS, Florianópolis/SC. Di questi, 238 stavano già usando AEDs, e 61 erano utenti femminili di fenitoina, in un dosaggio che va da 100-300 mg/giorno, in mono o politerapia, per un periodo precedente di 1-5 anni. Risultati: Più del 50% dei pazienti ha mostrato cambiamenti grossolani del viso, derivanti dalla combinazione a diversi livelli di gravità di acne, irsutismo e iperplasia gengivale. Conclusione: Tranne in situazioni di emergenza, il PHT non dovrebbe essere usato come prima scelta nel trattamento delle donne con epilessia; i suoi frequenti effetti collaterali dermatologici causano più sconvolgimenti medico-sociali che l’epilessia stessa.

PAROLE CHIAVE: epilessia, fenitoina, iperplasia gengivale, irsutismo.

In generale, la fenitoina (PHT) è nota per essere efficace nel trattamento di diverse sindromi epilettiche, specialmente nelle epilessie parziali1. Tuttavia è stata associata a molti effetti negativi indesiderati e i problemi cosmetico-dermatologici sono abbastanza comuni. Da quando Kimball, nel 1939, segnalò per la prima volta l’iperplasia gengivale (GH) come effetto collaterale del PHT, sono stati fatti molti sforzi per avvicinarsi a questa manifestazione. La patogenesi del GH è ancora discutibile e diverse teorie sono state sviluppate nel tentativo di chiarire tale questione. Le più ragionevoli sono la carenza di IgA nel siero e nella saliva che porta a reazioni immunitarie locali 2; la diminuzione dei livelli sierici di acido folico che causa il deterioramento dell’epitelio gengivale sacculare3 e il basso Ca+ nei fibroblasti gengivali4.

Inoltre il PHT può generare una lista considerevole di effetti collaterali spiacevoli, come teratogenie, deterioramento cognitivo, sindromi cutanee, disturbi metabolici ed ematologici; tuttavia gli effetti collaterali cosmetici sono alcuni dei più socialmente indesiderati5-7. L’irsutismo, per esempio, è un tratto comune non mascherabile dell’uso a lungo termine del PHT e la prima critica su di esso è stata fatta da Kerr nel 19758. Da allora pochissimi neurologi hanno fatto commenti su questo importante aspetto negativo e paradossalmente non è mai stato preso in considerazione nella valutazione della qualità della vita dei pazienti epilettici.

Speriamo di aggiungere qualche incursione nell’era dell’epilettologia moderna, e permettere l’idea di sequele socialmente stigmatizzanti come risultato dell’uso di PHT.

METODO

In uno studio di coorte con 3 anni di follow-up longitudinale, 1990-93, 731 nuovi pazienti sono stati valutati nell’ambulatorio multidisciplinare di epilessia (MCE) del servizio sanitario nazionale brasiliano per l’indagine di crisi. Tutto questo campione è stato esaminato da un team multidisciplinare composto da neurologia, psichiatria, psicologia, infermieristica e assistenti sociali. Sono stati identificati tutti i pazienti che assumevano precedentemente farmaci antiepilettici (AED). Le pazienti donne che presentavano problemi dermatologici inequivocabili sono state separate ed è stata fatta una correlazione con il trattamento precedente. Come criterio di inclusione principale, è stata identificata la presenza di PHT come unico fattore causale del cluster di effetti collaterali dermatologici, insieme a una valutazione minuziosa dei risultati clinici da parte di un team multidisciplinare.

RISULTATI

Tra i 283 pazienti che usavano DAE, 61 erano donne utilizzatrici di PHT in mono o politerapia, con un dosaggio che andava da 100 a 300 mg al giorno. Il tempo medio di utilizzo di PHT prima della valutazione iniziale era di 3 anni e 7 mesi. L’età media era di 32 anni (da 14 a 56). La maggior parte del campione, il 52,46% (32 pazienti), presentava caratteristiche facciali bizzarre in una gamma di gravità. Essenzialmente erano una combinazione di acne, irsutismo e iperplasia gengivale (Fig 1). L’alitosi secondaria al sanguinamento gengivale era notevole nella grande maggioranza di questo gruppo.

DISCUSSIONE

Inizialmente, vorremmo sottolineare il nostro accordo sul fatto che PHT è un farmaco antiepilettico importante e accessibile. In realtà, usiamo prescrivere PHT come il farmaco di prima scelta a molti pazienti che soffrono di epilessia al MCE. Purtroppo non c’è un lato sicuro, essendo la lista degli effetti collaterali del PHT, come qualsiasi altro AED, molteplice. La combinazione invalidante di irsutismo e coarsening facciale con ispessimento del tessuto sottocutaneo, sono stati segnalati come comuni complicazioni a lungo termine uso PHT. Inoltre, c’è una tendenza per il GH per essere associato con alti livelli sierici del farmaco e la durata del trattamento9. Tuttavia è stato degno di nota per vedere molto pochi rapporti su questo argomento importante. Nel nostro studio per esempio, più del 50% delle donne epilettiche hanno mostrato caratteristiche indesiderabili come conseguenza deplorevole del trattamento. A differenza dei cambiamenti visti frequentemente, questi spiacevoli effetti collaterali non sono tornati alla normalità, mantenendo le pazienti con questa cicatrice per tutta la vita. E ora, questi pazienti già stigmatizzati devono vivere non solo con fenomeni anormali del loro cervello, ma anche con questi effetti collaterali iatrogeni e socialmente limitanti. Molti pazienti sfortunati hanno mostrato un aspetto da “brutto uomo” che abbiamo definito come facies rasputiniana. La maggior parte di loro tentava senza successo di mantenere un affascinante aspetto femminile, con rasoi infiniti, come risultato della faccia grossolanamente deformata e pelosa. L’aspetto bizzarro era reso dai tratti del viso grossolani, dove il GH era una chiara causa di diversi episodi di sanguinamento innescati dalla masticazione o dallo spazzolamento dei denti. Così, l’alitosi divenne un aroma naturale esibito dalla maggior parte di questi pazienti. Inoltre, era qualcosa di surreale notare che nessuno, compresi i medici, aveva prestato attenzione a questi sintomi. Una fetta considerevole di questo campione è stata esposta a trattamenti psicologici, dentali e dermatologici cronici ed enormemente costosi, il che testimonia una buona parte della nostra ignoranza regnante e la conseguente incapacità di riconoscere un’eziologia così evidente. Forse, per molti medici, pazienti e anche i loro parenti, l’epilessia è ancora identificata come una terribile condizione di vita. Così, questi volgari effetti collaterali sono di solito trascurati o mal interpretati come una sorta di tributo naturale che i pazienti epilettici devono pagare per ottenere la libertà dalle crisi10.

L’associazione tra questi effetti cosmetici e la mancanza di conoscenza sull’epilessia ha reso ancora peggiore lo scenario psicologico tra i pazienti con epilessia e la loro interazione nella società. L’importanza medica e sociale data a queste alterazioni differisce da luogo a luogo, e i medici sono inclini a prestare attenzione o meno a questi effetti collaterali a seconda dell’ambiente in cui sono cresciuti e hanno imparato le loro competenze mediche. Quindi, non possiamo aspettarci che medici di stirpi diverse abbiano lo stesso atteggiamento e la stessa opinione di fronte a tale situazione.

Infine, i nostri lettori dovrebbero notare che come brasiliani apparteniamo alla tribù latina, dove un buon aspetto è importante per ottenere una vita sociale attiva. Forse, questo aspetto rappresenta il lato bias del nostro studio. Tuttavia, abbiamo il sospetto che la bruttezza artificiale non aiuta le persone che soffrono di epilessia a ottenere una migliore qualità di vita, non importa in quale società vivono. Per queste ragioni, crediamo che, tranne in caso di emergenza, il PHT non dovrebbe essere usato come prima opzione nel trattamento delle pazienti epilettiche di sesso femminile, perché di solito gli effetti collaterali dermatologici sono più socialmente svantaggiosi della sindrome epilettica in sé.

1. Treiman DM. Efficacia e sicurezza dei farmaci antiepilettici: una revisione degli studi controllati. Epilepsia 1987;28(Suppl 3):S1-S8.

2. Fontana A, Sauter R, Grob PJ. Epilessia da deficit di IgA e medicazione con idantoina. Lancet 1976;2:228-231.

3. Poppell TD, Kelling SD, Collins JF, Hassel TM. Effetto dell’acido folico sulla ricorrenza della crescita gengivale indotta dalla fenitoina dopo la gengivectomia. J Clin Periodontol 1991;18:134-139.

4. Modeer T, Brunius G, Mendez C, Juntti Berggren L, Berggren PO. Influenza della fenitoina sul livello di Ca+ libero citoplasmatico nei fibroblasti gengivali umani. Scand J Dent Res 1991;99:310-315.

5. Dahllöf G, Preber H, Eliasson S, et al. Condizioni parodontali di adulti epilettici trattati a lungo termine con fenitoina o carbamazepina. Epilepsia 1993;34:960-964.

6. Reynolds EH. Tossicità cronica antiepilettica: una revisione. Epilepsia 1975;16:319-352.

7. Trevisol-Bittencourt PC, Pozzi CM, Becker N, Sander JWAS. Epilessia em uma instituição psiquiátrica. Arq Neuropsiquiatr 1990;48:261-269.

8. Kerr WC: Fenitoina: rivalutazione necessaria (lettera). Med J Aust 1975;13:2:918.

9. Perlik F, Kolinova M, Zvarova J, Patzelova V. Fenitoina come fattore di rischio nell’iperplasia gengivale. Ther Drug Mon 1995;17:445-448.

10. Trevisol-Bittencourt PC, Silva VR. Medicina alternativa in pazienti con epilessia a Santa Catarina, Brasile meridionale. Epicadec News 1998;12:12-16.