BACKGROUND PAPER

Giugno 2016

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SUMMARIO

I cambiamenti nella struttura del cervello sono causati sia dal processo patologico della schizofrenia e del disturbo bipolare che dai farmaci antipsicotici usati per trattare queste malattie. Diversi farmaci antipsicotici possono avere effetti diversi.

I cambiamenti strutturali del cervello causati dai farmaci antipsicotici usati per trattare la schizofrenia e il disturbo bipolare sono simili in natura ai cambiamenti strutturali del cervello causati dai farmaci usati per trattare il morbo di Parkinson, l’epilessia e altre malattie del cervello, ed è un errore caratterizzarli come indicazione che questi farmaci sono pericolosi. Molti farmaci ampiamente considerati come benefici sono efficaci proprio a causa del loro impatto strutturale sulla parte del corpo che trattano.

È anche importante studiare i cambiamenti cerebrali causati dai farmaci antipsicotici perché possono far luce su come funzionano questi farmaci e/o prevedere il rischio di effetti collaterali. I meriti dell’uso di antipsicotici devono inoltre essere considerati nel contesto dei considerevoli impatti del loro mancato uso, che includono la mortalità precoce e l’aumento del rischio di arresto, incarcerazione, senzatetto, vittimizzazione e violenza, compreso il suicidio.

BACKGROUND

I risultati che i farmaci antipsicotici producono cambiamenti strutturali del cervello non dovrebbero sorprenderci. La schizofrenia e il disturbo bipolare sono noti per produrre cambiamenti strutturali del cervello come parte del processo della malattia; è ragionevole aspettarsi che i farmaci che trattano efficacemente le malattie facciano lo stesso.

Alcuni oppositori dei farmaci antipsicotici fraintendono tali ricerche, sostenendo che i cambiamenti del cervello dimostrano che i farmaci antipsicotici sono pericolosi e non dovrebbero essere usati. Al contrario, i cambiamenti strutturali del cervello risultano dai farmaci per molti disturbi cerebrali e sono associati alla loro efficacia. La levodopa, un pilastro del trattamento del morbo di Parkinson per il controllo del tremore, ha dimostrato di produrre alcuni cambiamenti nei mitocondri cellulari e degenerazione neuronale. Il fenobarbital, ampiamente utilizzato per molti anni per ridurre le crisi in alcune forme di epilessia, ha dimostrato di produrre “effetti duraturi sulla struttura fine delle cellule” nel cervelletto. E la difenilidantoina, anch’essa comunemente usata per ridurre le crisi nell’epilessia, ha dimostrato di produrre “marcati cambiamenti distrofici negli assoni delle cellule di Purkinje” e di interferire con la formazione dei processi neuronali. I farmaci usati per trattare malattie di altre parti del corpo possono anche causare cambiamenti strutturali a quelle parti. Alcuni farmaci usati per trattare le malattie cardiache, per esempio, cambiano la struttura del cuore.

Cambiamenti strutturali del cervello

C’è una considerevole ricerca in corso sugli effetti dei farmaci antipsicotici sulla struttura del cervello, principalmente farmaci di prima generazione come l’aloperidolo. La maggior parte del lavoro fino ad oggi è stato condotto nei ratti e deve essere replicato negli esseri umani, dal momento che ci sono sostanziali variazioni di specie nella struttura e nella funzione del cervello.

I seguenti cambiamenti strutturali del cervello sembrano essere causati dai farmaci antipsicotici.

• Riduzione del volume del cervello con associato aumento del volume dei ventricoli.
  Questi cambiamenti sembrano essere causati sia dal processo della malattia che dai farmaci antipsicotici, rendendo difficile differenziare il loro impatto. Inoltre, gli studi sugli effetti dei farmaci antipsicotici sono stati incoerenti, con la maggior parte degli studi che mostrano un effetto e una minoranza che non ne mostra nessuno. Lo studio più approfondito fino ad oggi, condotto da Ho e colleghi, ha eseguito ripetute risonanze magnetiche (MRI) scansioni del cervello in 211 individui con schizofrenia per una media di sette anni. Gli individui che hanno preso più antipsicotici hanno avuto una maggiore diminuzione del loro volume di materia grigia del cervello.
• Aumento delle dimensioni dello striato.
  Un aumento delle dimensioni dello striato (composto da caudato e putamen e parte dei gangli della base) è stato trovato in studi di risonanza magnetica umana di individui che assumono farmaci antipsicotici selezionati, esclusa la clozapina. Si pensa che l’aumento delle dimensioni sia dovuto sia all’aumento del flusso sanguigno che ai cambiamenti strutturali dei neuroni. Non si sa se questo aumento del flusso sanguigno abbia qualche relazione con l’efficacia del farmaco o con i suoi effetti collaterali.
• Aumento della densità delle cellule gliali nella corteccia prefrontale.
  La proliferazione e l’ipertrofia gliale della corteccia prefrontale è riportata come “una risposta comune ai farmaci antipsicotici” e può “svolgere un ruolo di regolamentazione nella regolazione dei livelli di neurotrasmettitori o processi metabolici.”
• Aumento del numero di sinapsi (connessioni tra neuroni) e cambiamenti nelle proporzioni e proprietà delle sinapsi.
  L’aumento del numero include cambiamenti nella distribuzione e nei sottotipi di sinapsi. I cambiamenti sono stati trovati principalmente nel nucleo caudato dello striato; ci sono alcune prove che possono verificarsi anche nello strato sei della corteccia prefrontale, ma non altrove. I cambiamenti possono essere secondari agli effetti del farmaco antipsicotico sui neurotrasmettitori della dopamina o del glutammato, ma non è ancora chiaro cosa indicano. Resta da determinare se sono legati all’efficacia del farmaco o un marcatore di effetti collaterali. In quest’ultimo caso, lo sviluppo di uno strumento per identificare tali cambiamenti negli individui viventi potrebbe fornire un marcatore precoce di discinesia tardiva e quindi indicare quali individui non dovrebbero prendere questi farmaci. La maggior parte di questi studi sono stati condotti sui ratti; non si sa ancora quanto i risultati siano applicabili agli esseri umani.
• Diminuzione della materia grigia nel lobo parietale associata a una diminuzione delle cellule gliali ma nessuna diminuzione dei neuroni.
  Questa ricerca è stata condotta sulle scimmie dando loro farmaci antipsicotici e poi valutando l’effetto sul cervello.
• Molti di questi studi hanno valutato gli effetti dell’aloperidolo (Haldol), un antipsicotico di prima generazione.
  Sono stati fatti meno studi sugli antipsicotici di seconda generazione che sui farmaci di prima generazione. Quelli che sono stati condotti suggeriscono che gli effetti sulla struttura del cervello possono essere un po’ diversi. Per esempio, uno studio dei Paesi Bassi (van Haren et al.) ha riportato che gli antipsicotici di prima e seconda generazione hanno prodotto effetti molto diversi sulla struttura del cervello.
• Cambiamenti nella materia bianca.
  Diversi studi hanno riportato sottili cambiamenti nella materia bianca in associazione all’uso di farmaci antipsicotici.

CONCLUSIONE

Il significato dei cambiamenti cerebrali legati ai farmaci non è ancora noto. Gli individui con schizofrenia che hanno sintomi più gravi di solito prendono dosi più elevate di farmaci antipsicotici e hanno anche più cambiamenti strutturali del cervello. Resta da stabilire se i cambiamenti cerebrali siano dovuti alla gravità dei sintomi o alla dose più elevata di antipsicotici e se – in quest’ultimo caso – i cambiamenti cerebrali siano in definitiva utili o dannosi.

David Lewis, MD, uno dei principali ricercatori sulla schizofrenia, ha riassunto la situazione commentando lo studio di Ho e colleghi:

Le riduzioni di volume del cervello associate ai farmaci antipsicotici compromettono la funzione o sono legate ai benefici terapeutici di questi farmaci . . . ? (I risultati di Ho e colleghi non dovrebbero essere interpretati come un’indicazione per interrompere l’uso di farmaci antipsicotici come trattamento della schizofrenia. Ma evidenziano la necessità di monitorare da vicino i benefici e gli effetti avversi di questi farmaci nei singoli pazienti, di prescrivere la quantità minima necessaria per raggiungere l’obiettivo terapeutico, di considerare l’aggiunta di approcci non farmacologici che possono migliorare i risultati, e di continuare la ricerca di nuovi farmaci antipsicotici con diversi meccanismi d’azione e rapporti beneficio/danno più favorevoli.