EFFETTI COLLATERALI

Le seguenti reazioni avverse sono discusse più dettagliatamente in altre sezioni dell’etichetta:

• Reazioni da infusione .
• Arresto cardiopolmonare .
• Tossicità polmonare .
• Tossicità dermatologica .
• Ipomagnesiemia e anomalie elettrolitiche

Esperienza di studi clinici

Perché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere direttamente comparati ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e possono non riflettere i tassi osservati nella pratica.

I dati descritti in Avvertenze e Precauzioni riflettono l’esposizione a ERBITUX in 1373 pazienti con SCCHN o CRC arruolati in studi clinici e trattati al dosaggio raccomandato per una mediana di 7-14 settimane.

Le reazioni avverse più comuni negli studi clinici di ERBITUX (incidenza ≥25%) includono reazioni avverse cutanee (inclusi rash, prurito e cambiamenti delle unghie), mal di testa, diarrea e infezioni.

Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (SCCHN)

In combinazione con la radioterapia

La sicurezza di ERBITUX in combinazione con la radioterapia rispetto alla sola radioterapia è stata valutata in BONNER. I dati descritti di seguito riflettono l’esposizione a ERBITUX in 420 pazienti con SCCHN localmente o regionalmente avanzato. ERBITUX è stato somministrato al dosaggio raccomandato (400 mg/m² dose iniziale, seguita da 250 mg/m² alla settimana). I pazienti hanno ricevuto una mediana di 8 infusioni (range da 1 a 11).

La tabella 2 fornisce la frequenza e la gravità delle reazioni avverse in BONNER.

Tabella 2: Reazioni avverse selezionate in ≥10% dei pazienti con SCCHN locoregionalmente avanzato (BONNER)a

Reazione avversa	ERBITUX con radioterapia (n=208)		Radioterapia da sola (n=212)
	grado 1-4b	Gradi 3 e 4	Gradi 1-4	Gradi 3 e 4
Generale
Astenia	56	4	49	5
Febbrezza	29	1	13	1
Mal di testa	19	<1	8	<1
Freddosc	16	0	5	0
Reazione da infusione	15	3	2	0
Infezione	13	1	9	1
Gastrointestinale
Nausea	49	2	37	2
Emesi	29	2	23	4
Diarrea	19	2	13	1
Dispepsia	14	0	9	1
Metabolismo e nutrizione
Perdita di peso	84	11	72	7
Deidratazione	25	6	19	8
Aumento della transaminasi di alanina	43	2	21	1
Aumento della transaminasi dell’aspartato	38	1	24	1
Aumento della fosfatasi alcalina	33	<1	24	0
Respiratorio
Faringite	26	3	19	4
Dermatologico
Rashf	87	17	10	1
Dermatite da radiazioni	86	23	90	18
Reazione al sito di applicazione	18	0	12	1
Prurito	16	0	4	0
aReazioni avverse verificatesi in ≥10% dei pazienti nel braccio della combinazione ERBITUX e con un’incidenza maggiore (≥5%) rispetto al braccio delle sole radiazioni. bLe reazioni avverse sono state classificate utilizzando il NCI CTC, versione 2.0. cInclude i casi riportati anche come reazione all’infusione. dReazione da infusione definita come qualsiasi evento descritto in qualsiasi momento durante lo studio clinico come “reazione allergica” o “reazione anafilattoide”, o qualsiasi evento verificatosi il primo giorno di somministrazione descritto come “reazione allergica”, “reazione anafilattoide”, “febbre”, “brividi”, “brividi e febbre” o “dispnea”. eBasato su misurazioni di laboratorio, non su reazioni avverse riportate, il numero di soggetti con campioni testati variava da 205-206 per il braccio ERBITUX con radiazioni; 209-210 per le sole radiazioni. fRash acneiforme definito come qualsiasi evento descritto come “acne”, “rash”, “rash maculopapulare”, “rash pustoloso”, “pelle secca”, o “dermatite esfoliativa”.

L’incidenza complessiva delle tossicità tardive da radiazioni (qualsiasi grado) era più alta per i pazienti che ricevevano ERBITUX in combinazione con la radioterapia rispetto alla sola radioterapia. Sono stati colpiti i seguenti siti: ghiandole salivari (65% contro 56%), laringe (52% contro 36%), tessuto sottocutaneo (49% contro 45%), mucosa (48% contro 39%), esofago (44% contro 35%), pelle (42% contro 33%). L’incidenza delle tossicità tardive di grado 3 o 4 era simile tra la radioterapia da sola e l’ERBITUX con i gruppi di trattamento con radiazioni.

In combinazione con la terapia a base di platino e il fluorouracile

La sicurezza di un prodotto cetuximab in combinazione con la terapia a base di platino e il fluorouracile o la terapia a base di platino e il fluorouracile da soli è stata valutata in EXTREME. I dati descritti di seguito riflettono l’esposizione a un prodotto cetuximab in 434 pazienti con malattia locoregionale ricorrente o SCCHN metastatico. Poiché ERBITUX fornisce un’esposizione superiore di circa il 22% rispetto al prodotto cetuximab, i dati forniti di seguito possono sottostimare l’incidenza e la gravità delle reazioni avverse previste con ERBITUX per questa indicazione; tuttavia, la tollerabilità della dose raccomandata è supportata dai dati di sicurezza di ulteriori studi su ERBITUX. Cetuximab è stato somministrato per via endovenosa a un dosaggio di 400 mg/m² per la dose iniziale, seguito da 250 mg/m² settimanali. I pazienti hanno ricevuto una mediana di 17 infusioni (da 1 a 89).

La tabella 3 fornisce la frequenza e la gravità delle reazioni avverse in EXTREME.

Tabella 3: Reazioni avverse selezionate in ≥10% dei pazienti con malattia locoregionale ricorrente o SCCHN metastatico (EXTREME)a

Reazione avversa	Cetuximab con terapia a base di platino ea base di platino e fluorouracile (n=219)		Terapia a base di platino e fluorouracile da solo (n=215)
	Gradi 1-4b	Gradi 3 e 4	Gradi 1-4	Gradi 3 e 4
Occhio
Congiuntivite	10	0	0	0
Gastrointestinale
Nausea	54	4	47	4
Diarrea	26	5	16	1
Sito generale e amministrativo
Pirexia	22	0	13	1
Reazione da infusionec	10	2	<1	0
Infezioni
Infezioned	44	11	27	8
Metabolismo e nutrizione
Anoressia	25	5	14	1
Ipocalcemia	12	4	5	1
Ipokaliemia	12	7	7	5
Ipomagnesiemia	11	5	5	5	1
Dermatologico
Acneiform Rashe	70	9	2	0
Rash	28	5	2	0
Acne	22	2	0	0
Dermatite acneiforme	15	2	0	0
Pelle secca	14	0	<1	0
Alopecia	12	0	7	0
aReazioni avverse verificatesi in ≥10% dei pazienti nel braccio della combinazione cetuximab e con un’incidenza maggiore (≥5%) rispetto alla terapia a base di platino e fluorouracile.a base di platino e fluorouracile da solo. bLe reazioni avverse sono state classificate utilizzando il NCI CTC, versione 2.0. cReazione da infusione definita come “reazione anafilattica”, “ipersensibilità”, “febbre e/o brividi”, “dispnea” o “piressia” il primo giorno di somministrazione. dLe infezioni escludono gli eventi legati alla sepsi che sono presentati separatamente. eRash acneiforme definito come “acne”, “dermatite acneiforme”, “pelle secca”, “rash esfoliativo”, “rash”, “rash eritematoso”, “rash maculare”, “rash papulare”, o “rash pustoloso”. Chemotherapy = cisplatino e fluorouracile o carboplatino e fluorouracile

Per i disturbi cardiaci, circa il 9% dei pazienti in entrambi i bracci di trattamento in EXTREME ha sperimentato un evento cardiaco. La maggior parte di questi eventi si è verificata nei pazienti che hanno ricevuto cisplatino e fluorouracile con o senza cetuximab. I disturbi cardiaci sono stati osservati nell’11% e nel 12% dei pazienti che hanno ricevuto cisplatino e fluorouracile con o senza cetuximab, rispettivamente, e nel 6% e 4% dei pazienti che hanno ricevuto carboplatino e fluorouracile con o senza cetuximab, rispettivamente. In entrambi i bracci, l’incidenza di eventi cardiovascolari era più alta nel sottogruppo contenente cisplatino e fluorouracile. La morte attribuita a eventi cardiovascolari o morte improvvisa è stata riportata nel 3% dei pazienti nel braccio cetuximab con terapia a base di platino e fluorouracile e nel 2% dei pazienti nel braccio terapia a base di platino e fluorouracile da solo.

K-Ras Wild-Type, EGFR-expressing, Metastatic Colorectal Cancer (mCRC)

In combinazione con FOLFIRI

La sicurezza di un prodotto cetuximab in combinazione con FOLFIRI o FOLFIRI da solo è stata valutata in CRYSTAL. I dati descritti di seguito riflettono l’esposizione a un prodotto cetuximab in 667 pazienti con K-Ras wild-type, EGFR-expressing, mCRC. ERBITUX fornisce circa il 22% di esposizione in più rispetto a questo prodotto; tuttavia, i dati di sicurezza di CRYSTAL sono coerenti nell’incidenza e nella gravità delle reazioni avverse con quelle osservate per ERBITUX in questa indicazione. Cetuximab è stato somministrato per via endovenosa a un dosaggio iniziale di 400 mg/m², seguito da 250 mg/m² alla settimana. I pazienti hanno ricevuto una mediana di 24 infusioni (range da 1 a 224).

Le reazioni avverse gravi hanno incluso l’embolia polmonare, che è stata riportata nel 4,4% dei pazienti trattati con cetuximab con FOLFIRI rispetto al 3,4% dei pazienti trattati con FOLFIRI da solo.

La tabella 4 fornisce la frequenza e la gravità delle reazioni avverse in CRYSTAL.

Tabella 4: Reazioni avverse selezionate in ≥10% dei pazienti con K-Ras wild-type e EGFR-expressing, Metastatic Colorectal Cancer (CRYSTAL)a

Reazione avversa	Cetuximab con FOLFIRI (n=317)		FOLFIRI Alone (n=350)
	Gradi 1-4b	Gradi 3 e 4	Gradi 1-4	Gradi 3 e 4
Ematologico
Neutropenia	49	31	42	24
Occhio
Congiuntivite	18	<1	3	0
Gastrointestinale
Diarrea	66	16	60	10
Stomatite	31	3	19	1
Dispepsia	16	0	9	0
Generale e Sito di somministrazione
Pirexia	26	1	14	1
Peso diminuito	15	1	9	1
Reazione da infusione	14	2	<1	0
Infezioni
Paronychia	20	4	<1	0
Metabolismo e Nutrizione
Anoressia	30	3	23	2
Dermatologico
Acne-come Rashd	86	18	13	<1
Rash	44	9	4	0
Dermatite Acneiforme	26	5	<1	0
Pelle secca	22	0	4	0
Acne	14	2	0	0
Prurito	14	0	3	0
Palmare-eritrodisestesia plantare	19	4	4	<1
Fessure cutanee	19	2	1	0
aReazioni avverse che si verificano in ≥10% dei pazienti nel braccio di combinazione con cetuximab e con un’incidenza maggiore (≥5%) rispetto al braccio FOLFIRI da solo. bLe reazioni avverse sono state classificate utilizzando il NCI CTC, versione 2.0. cReazione da infusione definita come qualsiasi evento che soddisfa i concetti medici di allergia/anafilassi in qualsiasi momento durante lo studio clinico o qualsiasi evento che si verifica il primo giorno di dosaggio e che soddisfa i concetti medici di dispnea e febbre o dai seguenti eventi: “infarto miocardico acuto”, “angina pectoris”, “angioedema”, “crisi autonomica”, “pressione sanguigna anormale”, “pressione sanguigna diminuita”, “pressione sanguigna aumentata”, “insufficienza cardiaca”, “insufficienza cardiopolmonare”, “insufficienza cardiovascolare”, “clono”, “convulsione”, “fenomeno di mancato flusso coronarico”, “epilessia”, “ipertensione”, “crisi ipertensiva”, “emergenza ipertensiva”, “ipotensione”, “reazione legata all’infusione”, “perdita di coscienza”, “infarto miocardico”, “ischemia miocardica”, “angina prinzmetal”, “shock”, “morte improvvisa”, “sincope”, o “ipertensione sistolica”. dAcne-like rash definito dai seguenti eventi: “acne”, “acne pustolosa”, “eruzione a farfalla”, “dermatite acneiforme”, “eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici”, “pelle secca”, “eritema”, “eruzione esfoliativa”, “follicolite”, “eruzione genitale”, “eruzione mucocutanea”, “prurito”, “eruzione”, “eruzione eritematosa”, “eruzione follicolare”, “eruzione generalizzata”, “rash maculare”, “rash maculopapulare”, “rash maculovescicolare”, “rash morbilliforme”, “rash papulare”, “rash papulosquamoso”, “rash pruritico”, “rash pustoloso”, “rash rubelliforme”, “rash scarlatiniforme”, “rash vescicolare”, “esfoliazione cutanea”, “iperpigmentazione cutanea”, “placca cutanea”, “telangiectasia”, o “xerosi”.

Come monoterapia

La sicurezza di ERBITUX con le migliori cure di supporto (BSC) o BSC da solo è stata valutata nello studio CA225-025. I dati descritti di seguito riflettono l’esposizione a ERBITUX in 242 pazienti con carcinoma colorettale metastatico (mCRC) K-Ras wild-type, EGFR-expressing. ERBITUX è stato somministrato per via endovenosa al dosaggio raccomandato (400 mg/m² dose iniziale, seguita da 250 mg/m² alla settimana). I pazienti hanno ricevuto una mediana di 17 infusioni (da 1 a 51).

La tabella 5 fornisce la frequenza e la gravità delle reazioni avverse nello studio CA225-025.

Tabella 5: Reazioni avverse selezionate in ≥10% dei pazienti con K-Ras wild-type, EGFR-expressing, tumore colorettale metastatico trattato con ERBITUX in monoterapia (Studio CA225-025)a

Reazione avversa	ERBITUX con BSC (n=118)		BSC da solo (n=124)
	grado 1-4b	Gradi 3 e 4	Gradi 1-4	Gradi 3 e 4
Dermatologico
Rash/Desquamazione	95	16	21	1
Pelle secca		0	15	0
Prurito	47	2	11	0
Altro-Dermatologia	35	0	7	2
Modifiche unghie	31	0	4	0
Generale
Fatica	91	31	79	29
Febbre	25	3	16	0
Reazione all’infusione	18	3	0	0
Rigori, Brividi	16	1	3	0
Dolore
Dolore-Altro	59	18	37	10
Mal di testa	38	2	11	0
Dolore alle ossa	15	4	8	2
Polmonare
Dispnea	49	16	44	13
Tosse	30	2	19	2
Gastrointestinale
Nausea	64	6	50	6
Costituzione	53	3	38	3
Diarrea	42	2	23	2
Vomito	40	5	26	5
Stomatite	32	1	10	0
Altro	22	12	16	5
Deidratazione	13	5	3	0
Secchezza della bocca	12	0	6	0
Gusto Disturbo	10	0	5	0
Infezione
Infezione senza neutropenia	38	11	19	5
Muscoloscheletrico
Arthralgia	14	3	6	0
Neurologico
Neuropatia-sensoriale	45	1	38	2
Insonnia	27	0	13	0
Confusione	18	6	10	2
Ansia	14	1	5	1
Depressione	14	0	5	0	0
aReazioni avverse verificatesi in ≥10% dei pazienti nel braccio ERBITUX con BSC e con un’incidenza maggiore (≥5%) rispetto al braccio BSC da solo. bLe reazioni avverse sono state classificate utilizzando il NCI CTC, versione 2.0. cReazione da infusione definita come qualsiasi evento (brividi, rigori, dispnea, tachicardia, broncospasmo, oppressione toracica, gonfiore, orticaria, ipotensione, vampate, eruzione cutanea, ipertensione, nausea, angioedema, dolore, sudorazione, tremori, scosse, febbre da farmaci o altra reazione di ipersensibilità) registrata dallo sperimentatore come legata all’infusione.

In combinazione con Irinotecan

ERBITUX al dosaggio raccomandato è stato somministrato in combinazione con irinotecan in 354 pazienti con mCRC ricorrente che esprimono EGFR nello studio CP02-9923 e BOND.

Le reazioni avverse più comuni sono state rash acneiforme (88%), astenia/malessere (73%), diarrea (72%) e nausea (55%). Le reazioni avverse più comuni di grado 3-4 includevano diarrea (22%), leucopenia (17%), astenia/malessere (16%) ed eruzione acneiforme (14%).

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche, esiste un potenziale di immunogenicità. Il rilevamento della formazione di anticorpi dipende fortemente dalla sensibilità e dalla specificità del test. Inoltre, l’incidenza osservata di positività dell’anticorpo (compreso l’anticorpo neutralizzante) in un test può essere influenzata da diversi fattori tra cui la metodologia del test, la manipolazione del campione, il momento della raccolta del campione, i farmaci concomitanti e la malattia sottostante. Per queste ragioni, il confronto dell’incidenza degli anticorpi al cetuximab negli studi seguenti con l’incidenza degli anticorpi al cetuximab in altri studi o ad altri prodotti può essere fuorviante.

Una metodologia ELISA è stata usata per caratterizzare l’incidenza degli anticorpi anti-cetuximab. L’incidenza di anticorpi leganti anticetuximab in 105 pazienti (dagli studi I4E-MC-JXBA, I4E-MC-JXBB, e I4E-MC-JXBD) con almeno un campione di sangue post-baseline (≥4 settimane dopo la prima somministrazione di ERBITUX) era <5%.

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l’uso post approvazione di ERBITUX. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al farmaco.

• Neurologico: Meningite asettica
• Gastrointestinale: Infiammazione delle mucose
• Dermatologico: Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, malattia mucocutanea bollosa pericolosa e fatale

Leggi tutte le informazioni sulla prescrizione FDA per Erbitux (Cetuximab)

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