Tabella I.

Antimicrobico	Inibitorio	Battericida
Dossiclina (farmaco di scelta)	Eccellente	Eccellente
Rifampicina	Bene	Solitamente
CloramfenicoloGentamicina	Poco efficace	Minima o nessuna
FluorochinoloniBeta-lactamsCarbepenemsTrimethoprim-sulfamethoxasoleClindamycinErythromycinAzithromycin	Minimo o nessuno	Nessuno

Raccomandazioni IDSA per il trattamento dell’anaplasmosi granulocitica umana

Non ci sono raccomandazioni formali IDSA per il trattamento HME, ma le raccomandazioni dell’HGA dovrebbero essere ugualmente applicabili (vedi Tabella II).

Tabella II.n

2. Successivamente elencare altre modalità terapeutiche chiave.

• L’assistenza di supporto abituale accompagna la terapia antibiotica nei pazienti ospedalizzati.

• Complicazioni da moderate a gravi possono verificarsi fino a 1/3 degli adulti che sono ospedalizzati con HME. Le complicazioni tendono a verificarsi più spesso nei pazienti immunocompromessi (per esempio, HIV) e negli anziani. Le complicazioni segnalate includono:

  Meningoencefalite

  ARDS

  Disturbo da shock tossicocome disordine

  Linfocitosi emofagocitica (HLH)

  Coagulazione intravascolare disseminata (DIC)

  Infarto renale acuto

  Miocardite

  Sanguinamento gastrointestinale

  Epatite

  Rabdomiolisi

  Pancreatite

• La maggior parte di queste complicazioni possono verificarsi anche con l’anaplasmosi, ma con minore frequenza.

• Nelle infezioni non complicate, la risposta alla terapia è tipicamente rapida (defervescenza in 24-48 ore). La mancata defervescenza dovrebbe portare a riconsiderare la diagnosi.

• Circa la metà di tutti i pazienti sospettati di avere una di queste infezioni sono ammessi in ospedale. Il tasso di mortalità è del 3% per l’ehrlichiosi e dello 0,5-1,0% per l’anaplasmosi.

• I fattori di rischio per un’infezione complicata, estesa o fatale includono:

  Età avanzata

  Immunosoppressione

  HIV (specialmente con conta dei linfociti CD4 <200/ml)

  Gammopatia monoclonale-asplenia

Aggiungere qui gli scenari ipotetici:

• Se un paziente nella regione endemica per l’ehrlichiosi sviluppa un rash petecchiale, considerare la Rocky Mountain Spotted Fever come diagnosi alternativa. L’ehrlichiosi è nota per causare un’eruzione petecchiale, ma non una che coinvolge i palmi e le suole. La distinzione tra le infezioni è più accademica che pratica, dato che entrambe le infezioni sono efficacemente trattate con la doxiciclina. Altre considerazioni diagnostiche potrebbero includere: meningococcemia, infezione da streptococco di gruppo A nei bambini, sepsi da pneumococco (o altro) in un individuo asplenico e infezioni enterovirali atipiche.

• Un paziente in una regione endemica per l’anaplasmosi può anche avere una concomitante malattia di Lyme o (molto meno probabile) babesiosi. I test per queste entità dovrebbero anche essere ordinati. Si noti inoltre che i pazienti trattati con rifampicina non sono coperti per la malattia di Lyme concomitante. Se viene rilevata una coinfezione con Lyme, il trattamento specifico per lo stadio della malattia di Lyme dovrebbe essere aggiunto al regime.

La distribuzione geografica dei casi è determinata dalla distribuzione delle zecche. Due specie di questi patogeni (Ehrlichia chaffeensis e E. ewingii) sono trasmessi principalmente dal morso di Amblyomma americanum (il Lone Star Tick). E. chaffeensis può anche essere trasmesso da Dermacentor variabilis (il cane americano Tick).

Anaplasma phagocytophilum è trasmesso da Ixodes scapularis, il vettore della malattia di Lyme, sulla costa orientale degli Stati Uniti e superiore Midwest, e I. pacificus sulla costa occidentale. La distribuzione geografica di queste specie di zecche negli Stati Uniti continentali sono mostrate nella Figura 3 e Figura 4. EML è anche trasmesso da zecche Ixodes, ma è stato finora visto solo nelle zone centro-occidentali di Lyme trasmissione.

Figura 3.

Figura 4.

Errlichiosi umana

Il tasso di incidenza stimato di ehrlichiosi negli Stati Uniti era di circa 2,5 per milione di residenti nel 2010. Tuttavia, un’analisi di 4.613 casi tra il 2008 e il 2012 suggerisce che una stima più recente del tasso di incidenza di E. chaffeensis è 3,2 per milione di persone-anno. I tassi di incidenza più alti sono nelle persone di età superiore ai 50 anni, ma questo potrebbe riflettere un errore di accertamento, poiché i gruppi di età più avanzata hanno anche maggiori probabilità di avere un’infezione più grave. I tassi di incidenza variano drammaticamente tra gli stati endemici e non endemici. I tassi di incidenza in Oklahoma, Missouri, Virginia e Arkansas variavano tra 19,4 e 30,9 per milione di persone-anno; mentre il tasso di incidenza in 6 stati degli Stati Uniti occidentali era 0. La maggior parte dei casi si verifica tra maggio e settembre, ma le infezioni acquisite negli stati del sud possono avere una stagione più estesa a causa del clima più caldo per l’alimentazione delle zecche. Il tasso di ospedalizzazione per i casi di E. chaffeensis era 57%; il tasso complessivo di mortalità era 1% ma era 4% nei bambini <5 anni di età. Ci sono stati 55 casi di E. ewingii (tasso di incidenza= 0,04 per milione di persone-anno). Il settantasette per cento di questi casi sono stati ricoverati in ospedale; non ci sono stati decessi.

Anaplasmosi umana

L’incidenza stimata di anaplasmosi negli Stati Uniti era di circa 6,1 per milione di residenti nel 2010. Uno studio ripetuto di casi tra il 2008-2012 ha suggerito un tasso di incidenza nazionale di 6,3 per milione di persone-anno. Tuttavia, i tassi in Minnesota e Wisconsin erano 97,3 e 79,1 per milione di persone-anno, rispettivamente. L’ottantotto per cento dei casi segnalati sorgono solo in 6 stati degli Stati Uniti (New York, Connecticut, Rhode Island, Massachusetts, Wisconsin e Minnesota). La sorveglianza attiva per la malattia umana in una regione intorno a Lyme, Connecticut ha mostrato tassi di incidenza fino a 24-51 per 100,000 residenti all’anno. La maggior parte delle infezioni si verificano tra maggio e novembre, con il mese di picco è giugno. Come per l’ehrlichiosi, i tassi di incidenza più alti si verificano in persone oltre i 50 anni di età. Negli stati endemici, dal 10-50% delle zecche Ixodes catturate portano Anaplasma spp. Inoltre, poiché Amblyomma americanum si trova anche nel sud del New England, l’8-12% di queste zecche sono state trovate per portare E. chaffeensis pure.

Le zecche sono i vettori di ehrlichiosi e anaplasmosi, ma non sono un serbatoio (come sono per Rocky Mountain Spotted Fever). Questo perché questi patogeni non sono trasmessi transovarialmente nelle zecche, cioè le zecche madri non passano le infezioni alla progenie attraverso le loro uova. L’infezione viene trasmessa transstadialmente, cioè da uno stadio di metamorfosi al successivo. La conseguenza pratica di questa disposizione per l’epidemiologia è che la zecca che trasmette l’infezione a un uomo deve prima nutrirsi di un animale serbatoio infetto prima di essere infettiva per un uomo nel suo prossimo stadio metamorfico. Per esempio, una ninfa di Ixodes scapularis può infettare un uomo se ha preso un pasto dal topo serbatoio durante la stagione precedente.

È noto dagli studi sugli animali che A. phagocytophilum viene trasmesso da una zecca infetta a un ospite mammifero solo dopo che la zecca è stata attaccata e si è nutrita per 24-48 ore. L’atto dell’alimentazione presumibilmente innesca la replicazione dell’organismo infettante e la sua secrezione nella saliva della zecca. Si presume che gli Ehrlichia siano trasmessi in modo simile. La conseguenza di questa trasmissione ritardata è che la rimozione precoce della zecca può interrompere la trasmissione dell’infezione, come avviene anche per la malattia di Lyme.

• Ehrlichiosi: In Tennessee, uno studio di sieroprevalenza ha mostrato che il 12,5% dei residenti aveva anticorpi contro E. chaffeensis.

• Anaplasmosi: Nel Wisconsin, uno studio di sieroprevalenza ha mostrato che il 14,9% dei residenti senza una storia di morso di zecca aveva anticorpi per Anaplasma phagocytophilum.

Tutte queste infezioni sono zoonosi. Ci sono numerosi ehrlichia e anaplasmi che sono patogeni esclusivi degli animali e non infettano l’uomo. Alcuni sono patogeni veterinari significativi. Le relazioni degli agenti patogeni umani con gli animali sono mostrate nella Tabella III.

Tabella III.n

Quali agenti patogeni sono responsabili di questa malattia?

Tabella III. Cause dell’Ehrlichiosi e dell’Anaplasmosi umana

Ehrlichiae e anaplasma sono patogeni intracellulari obbligati e possono essere propagati solo in cellule viventi.

Dopo l’iniezione dell’agente patogeno nel flusso sanguigno da parte della zecca infettante, ehrlichia e anaplasma entrano nei leucociti bersaglio attraverso una via endocitica. Sono contenuti in un endosoma legato alla membrana all’interno della cellula ospite. L’endosoma matura rispetto all’inclusione di certi marcatori endosomali tardivi sulla membrana, ma non è acidificato normalmente. Il percorso dell’endosoma infetto non fonde i lisosomi, e presumibilmente permette agli organismi di acquisire nutrienti e replicarsi all’interno della cellula. Questi endosomi pieni di organismi creano l’aspetto di morule nella cellula che sono di valore diagnostico quando sono visti in strisci di sangue colorati.

In molti pazienti (in particolare gli immunocompromessi), la gravità della malattia è correlata con la grandezza della batteriemia e il numero di cellule contenenti morule. Tuttavia, questo non è sempre il caso, e casi fatali si sono verificati senza morula rilevabile nel sangue o nel midollo osseo. Nella malattia grave, possono verificarsi infiltrati linfoistiocitari senza danni ai vasi sanguigni o trombosi. Necrosi focali sono state osservate nel fegato, nella milza e nei linfonodi. Le emorragie diffuse possono coinvolgere più tessuti. L’emorragia alveolare o i danni possono verificarsi nel polmone insieme alla polmonite interstiziale e all’edema.

Si presume che l’immunità cellulo-mediata sia necessaria per eliminare questa infezione intracellulare. Una risposta immunitaria efficace consiste nella generazione di cellule CD4 produttrici di IFN-gamma specifiche per Ehrlichia, cellule CD8 citotossiche e anticorpi specifici per Ehrlichia. Gli esperimenti nei topi inbred chiariscono l’importanza relativa di questi elementi. I topi inbred che mancano di TLR-4 hanno un’eliminazione ritardata dell’agente patogeno, e i ceppi che mancano di molecole MHC di classe II non possono eliminarlo del tutto. Questo suggerisce che i linfociti CD4 sono necessari per eliminare l’infezione, una proposta che è coerente con l’osservazione di grave, infezione incontrollata in pazienti con AIDS.

Una storia di morso di zecca è utile quando presente, ma il rapporto di un morso in un paziente febbrile è probabile che sia associato alla dimensione della zecca mordente. Amblyomma americanum è una zecca molto più grande di Ixodes scapularis, e un morso da un adulto è molto meno probabile essere trascurato. Al contrario, zecche ninfali Ixodes sono facilmente scambiati per macchie, in particolare nei pazienti più anziani la cui pelle è più probabile avere macchie pigmentate che aiutano a oscurare la zecca ninfale. Di conseguenza, le storie di morsi di zecca sono più comuni nelle aree di HME endemica che nelle regioni dove viene acquisita la HGA.

La prevenzione dei morsi di zecca è il modo migliore per evitare queste malattie. Certamente, la rimozione precoce delle zecche dopo l’attacco può ridurre la probabilità di trasmissione, ma questo non è così certo di essere vantaggioso come evitare del tutto l’attacco delle zecche. L’abbigliamento protettivo e i repellenti sono fondamentali. L’abbigliamento può essere spruzzato con prodotti a base di permetrina come Permanone® per impedire alle zecche di accedere ai vestiti. L’applicazione di DEET alle aree esposte della pelle è efficace come lo sono alcuni derivati dell’olio di eucalipto.

Lo sviluppo di un vaccino per ehrlichiae è stato ostacolato dalla diversità genetica nelle sue proteine di membrana esterna. Recenti esperimenti sui topi hanno dimostrato che l’immunizzazione con la proteina di membrana esterna P28 di E. chaffeensis provoca risposte durevoli delle cellule T e B che conferiscono protezione contro la sfida. Se questo immunogeno può essere sfruttato per un vaccino umano efficace è ancora una questione aperta.

Terapia antibiotica profilattica dopo un morso di zecca non è raccomandato come una strategia di routine.

Wormser, GP, Dattwyler, RJ, Shapiro, ED. “La valutazione clinica, il trattamento e la prevenzione della malattia di Lyme, anaplasmosi granulocitica umana e babesiosi: linee guida di pratica clinica da parte della Infectious Diseases Society of America”. Clin Infect Dis. vol. 43. 2006. pp. 1089-1134. (Include una discussione del razionale per il trattamento di anaplasmosi in diversi gruppi di trattamento e la valutazione delle prove disponibili.)

Biggs, HM, Behravesh, CB, Bradley, KK. “Diagnosi e gestione delle malattie rickettsiali trasmesse dalle zecche: Febbre maculata delle Montagne Rocciose, ehrlichiosi e anaplasmosi – Stati Uniti: una guida pratica per medici e altri operatori sanitari e di salute pubblica”. Raccomandazioni e rapporti MMWR. vol. 65. 2016. pp. 1-44. (Include raccomandazioni CDC per la diagnosi e il trattamento delle malattie trasmesse da zecche in generale e con sezioni specifiche dedicate a Ehrlichia e Anaplasma.)

Rand, JV, Tarasen, AJ, Kumar, J. “Intracytopplasmic granulocytic morulae counts on confirmed cases of ehrlichiosis/anaplasmosis in the Northeast”. Am J Clin Pathol. vol. 141. 2014. pp. 683-86. (Quattordici casi di anaplasmosi diagnosticati tramite PCR o sierologia avevano strisci periferici esaminati. 11 (78,6%) sono stati considerati positivi per le morule contando 100 granulociti. Quando 200 granulociti sono stati esaminati, tutti i 14 casi sono stati diagnosticati.)

Maurin, M, Bakken, JS, Dumler, JS. “Suscettibilità antibiotica di () ceppi da varie aree geografiche negli Stati Uniti”. Antimicrob Ag Chemother. vol. 47. 2003. pp. 413-415. (Uno studio rappresentativo della suscettibilità antibiotica utilizzando cellule HL-60 per coltivare gli isolati. Questo studio dimostra la drammatica superiorità della doxiciclina rispetto alla maggior parte degli altri antibiotici in vitro e fornisce un’ulteriore giustificazione per considerarla il farmaco di scelta.)

Dumler, JS, Madigan, JE, Pusterla, N, Bakken, JS. “Ehrlichiosi nell’uomo: epidemiologia, presentazione clinica, diagnosi e trattamento”. Clin Infect Dis. vol. 45. 2007. pp. S45S51(Grande studio delle caratteristiche cliniche e complicazioni di 471 casse di ehrlichiosi monocitica e 700 casi di anaplasmosi granulocitica.)

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Paddock, CD, Folk, SM, Shore, GM. “Infezioni con e in persone coinfettate con il virus dell’immunodeficienza umana”. Clin Infect Dis. vol. 33. 2001. pp. 1586-1594. (In questo studio, tutti i 6 decessi tra i 20 in questo studio sono stati causati da E. chaffeensis e tutti i decessi si sono verificati in pazienti con conta dei linfociti CD4 <200/mm3. Solo 2 dei 4 pazienti con E. ewingii sono stati ricoverati, suggerendo una minore virulenza di quest’ultimo patogeno.)

Ratnasamy, N, Everett, ED, Roland, WE. “Manifestazione del sistema nervoso centrale dell’ehrlichiosi umana”. Clin Infect Dis. vol. 23. 1996. pp. 314-319. (Una revisione di 21 pazienti dell’ospedale dell’Università del Missouri e di altri che hanno avuto manifestazioni del sistema nervoso centrale ed esame del liquor – un breve compendio di esperienza che può essere utile per i medici che eseguono punture lombari in questo contesto. “Infezione umana con Ehrlichia muris-like pathogen, Stati Uniti, 2007-2013”. Emerg Inf Dis. vol. 21. 2015. pp. 1794-99. (L’unica analisi di 69 casi diagnosi e caratterizzato da PCR e sierologia. Il numero annuale di casi rilevati è aumentato in ogni anno dello studio. Questo studio ha mostrato che morule non sono stati visti in nessuno dei casi positivi, possibilmente contabilizzando al riconoscimento ritardato della specie Ehrlichia.)

Codici ICD-10-CM

A77.41: Ehrlichia chaffeensis

Converte direttamente a: 2015 ICD-9-CM 082.41 Ehrlichia chaffeensis

A77.49: Ehrlichiosi, altro

Converte direttamente in: 2015 ICD-9-CM 082.49 Altra ehrlichiosi

A77.40: Ehrlichiosi, non specificata (include anaplasmosi)

Converte direttamente in: 2015 ICD-9-CM 082.40 ehrlichiosi, non specificata