Il modafinil, agente che promuove la veglia, è un trattamento efficace e ben tollerato per il miglioramento della veglia in pazienti con sonnolenza eccessiva associata alla narcolessia.1,2,3 Anche se il preciso meccanismo d’azione del modafinil non è stato stabilito, i risultati degli studi preclinici suggeriscono che il modafinil può promuovere la veglia attraverso la sua azione selettiva sulle aree del cervello responsabili del mantenimento della veglia normale.4,5,6

In due studi clinici di 9 settimane, su larga scala, in doppio cieco e controllati con placebo, la somministrazione una volta al giorno di modafinil a dosi di 200 mg e 400 mg ha dimostrato di migliorare significativamente la veglia fino a metà pomeriggio.1,2 L’emivita di eliminazione relativamente lunga del modafinil (da 12 a 14 ore)7 supporta ulteriormente un regime di dosaggio una volta al giorno.

Nonostante queste osservazioni cliniche e farmacocinetiche, alcuni pazienti con narcolessia che hanno risposte soddisfacenti al modafinil nella prima parte della giornata possono avere sonnolenza nel tardo pomeriggio o alla sera. Un miglioramento significativo della veglia è stato dimostrato con i regimi a dosi separate di modafinil in tre studi precedenti,3,8,9 ma non è stata stabilita un’efficacia comparativa rispetto ai regimi giornalieri. Abbiamo recentemente completato due simili studi randomizzati, in doppio cieco e paralleli, confrontando gli effetti relativi di varie dosi di modafinil e regimi di dosaggio sulla veglia durante l’intera giornata di veglia in pazienti con narcolessia che sperimentano sonnolenza residua nel tardo pomeriggio/sera dopo risposte soddisfacenti all’inizio della giornata. Qui, presentiamo un’analisi combinata dei dati di questi due studi.

METODO

Disegno dello studio

I dati sono stati riuniti da due studi (uno in un centro, l’altro in tre centri), utilizzando simili disegni di studio randomizzati, in doppio cieco e paralleli di 3 settimane. Le commissioni di revisione istituzionale dei rispettivi centri hanno approvato il protocollo e tutti i pazienti hanno dato il consenso informato. Dopo un periodo di screening di 1 settimana, i pazienti che hanno soddisfatto i criteri di inclusione sono stati randomizzati a 1 di 4 regimi di dosaggio di modafinil per 3 settimane: 200 mg una volta al giorno (0700 ora), 400 mg una volta al giorno (0700 ora), 400 mg in dose frazionata (200 mg, 0700 ora; 200 mg, 1200 ora), e 600 mg in dose frazionata (400 mg, 0700 ora; 200 mg, 1200 ora). Le dosi del mattino (0700 ore) sono state somministrate con la colazione, mentre le dosi di mezzogiorno (1200 ore) sono state somministrate con il pranzo. Per i pazienti che ricevevano 400 mg una volta al giorno, 400 mg in dose frazionata e 600 mg in dose frazionata, il modafinil è stato iniziato con una dose di 200 mg e titolato verso l’alto (tabella 1). Ogni periodo di trattamento dello studio è stato preceduto da un periodo di washout di 1 o 2 settimane, in singolo cieco, con placebo, durante il quale i pazienti hanno ricevuto il placebo corrispondente al mattino (ore 0700) e a mezzogiorno. I pazienti hanno visitato i loro rispettivi centri dopo aver completato il periodo di washout (basale) e alla fine di 3 settimane di trattamento in doppio cieco.

Pazienti

Cinquantacinque pazienti di età compresa tra 18 e 70 anni e un paziente di 14 anni con una diagnosi attuale di narcolessia come definito dalla American Sleep Disorders Association10 sono entrati nello studio. Tutti i pazienti avevano dati storici della polisonnografia notturna e del Multiple Sleep Latency Test (MSLT) (cioè entro 5 anni dallo screening), una risposta terapeutica positiva al modafinil ma una sonnolenza residua nel tardo pomeriggio o alla sera, e una valutazione Clinical Global Impression of Severity (CGI-S)11 di ≥4 (almeno moderatamente malato) rispetto alla sonnolenza del tardo pomeriggio/sera alla visita di screening. Una descrizione più dettagliata dei criteri di selezione dei pazienti è stata pubblicata in precedenza.12 La maggior parte dei pazienti (N=46; 82%) assumeva modafinil 400 mg/giorno; sette pazienti (13%), 200 mg/giorno; due pazienti (4%), 300 mg/giorno; e 1 paziente (2%), 600 mg/giorno allo screening.

VALUTAZIONI

Efficacia

L’efficacia è stata valutata utilizzando un test di mantenimento della veglia esteso (MWT),13 la Clinical Global Impression of Change (CGI-C),11 e la Epworth Sleepiness Scale (ESS).14 La metodologia associata all’uso di queste valutazioni è stata descritta precedentemente.12 La MWT è una valutazione oggettiva della sonnolenza che misura la capacità del paziente di rimanere sveglio. Il MWT è stato modificato varie volte in studi precedenti. Negli studi attuali, le sessioni di test individuali sono durate 30 minuti e il periodo di test è stato esteso a tutto il giorno, includendo sessioni condotte al mattino (ore 9 e ore 11), al pomeriggio (ore 13 e ore 15) e alla sera (ore 17 e ore 19). Il CGI può essere utilizzato per valutare la risposta al trattamento misurando il livello iniziale di gravità della condizione clinica del paziente al basale, o il cambiamento rispetto al basale, e aiuta i medici a capire la rilevanza degli effetti clinici dell’aumento della veglia. L’ESS è un questionario validato per il paziente che misura la misura in cui l’eccessiva sonnolenza (ES) interferisce con la vita quotidiana dei pazienti. Per questa valutazione, il paziente risponde a domande sulla probabilità di addormentarsi mentre svolge otto attività comuni e non stimolanti. Un breve esame fisico e la misurazione dei segni vitali sono stati condotti dopo la sessione di 1500 ore.

Sicurezza

Gli eventi avversi e la loro gravità (lieve, moderata o grave) e la relazione con i farmaci dello studio sono stati registrati durante lo studio. Test di laboratorio clinico standard, un esame fisico completo e un elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) sono stati eseguiti allo screening e alla visita finale.

Analisi statistica

Un modello di analisi della covarianza (ANCOVA) utilizzando dati rank-transformed,15 con il trattamento come fattore e il valore basale come covariata, è stato eseguito per il confronto tra gruppi di trattamento per ogni variabile continua (cioè, cambiamento medio dal basale nel tempo di latenza del sonno MWT per le sei sessioni dalle 9.00 alle 19.00; cambiamento medio dal basale nelle sessioni mattutine, pomeridiane e serali del MWT; e cambiamento medio dal basale nel punteggio totale ESS). I confronti all’interno del gruppo tra i valori del basale e dell’endpoint sono stati fatti usando un test t a coppie su dati trasformati in ranghi. La proporzione di pazienti rimasti svegli per i primi 20 minuti di ogni sessione MWT è stata calcolata, e i confronti tra gruppi sono stati eseguiti utilizzando l’analisi di regressione logistica con il trattamento come fattore e il valore basale come covariante. I risultati del CGI-C sono stati analizzati utilizzando un modello di probabilità proporzionale con il trattamento come fattore e il valore basale come covariante. Tutti i test statistici erano a due facce ed eseguiti al livello di significatività del 5%. Tutti i pazienti che hanno ricevuto il farmaco in studio sono stati inclusi nell’analisi di sicurezza.

RISULTATI

Pazienti

Dei 56 pazienti randomizzati al trattamento, 11 hanno ricevuto modafinil 200 mg una volta al giorno, 23 hanno ricevuto modafinil 400 mg una volta al giorno, 10 hanno ricevuto il regime di modafinil 400-mg split-dose, e 12 hanno ricevuto il regime modafinil 600-mg split-dose. Le caratteristiche demografiche e basali dei pazienti nei quattro gruppi di trattamento erano comparabili (tabella 2). L’età dei pazienti variava da 14 a 71 anni (media ∼43 anni). La maggioranza (N=52; 93%) dei pazienti dello studio erano bianchi e poco più della metà erano maschi (N=29; 52%). La maggior parte dei pazienti (77%; N=43) erano gravemente o estremamente malati. Tutti i 56 pazienti hanno completato il periodo di studio in doppio cieco di 3 settimane.

Valutazione dell’efficacia

Tutte le dosi di modafinil e i regimi di dosaggio hanno migliorato significativamente la capacità dei pazienti di sostenere la veglia in base ai tempi medi totali di latenza del sonno MWT alla settimana 3 rispetto al basale (p<0,01) (Figura 1). Sono stati osservati effetti di risposta alla dose (p<0,05). Per quanto riguarda la sonnolenza del tardo pomeriggio/sera (dalle 1700 alle 1900), ciascuno dei due regimi a dosi separate di modafinil ha prodotto miglioramenti medi significativamente maggiori dal basale nella latenza del sonno MWT (p<0,05) rispetto al regime da 200 mg una volta al giorno (Figura 2, pannello A).

Al basale, solo l’11% (6 su 56) di tutti i pazienti sono stati in grado di rimanere svegli per i primi 20 minuti delle sessioni MWT della sera (Tabella 3). Dopo 3 settimane di trattamento con modafinil, la percentuale di pazienti dei 4 gruppi di trattamento che erano in grado di mantenere la veglia per i primi 20 minuti delle sessioni serali di MWT era significativamente aumentata al 38% (21 su 56, p<0,05). Una proporzione significativamente più alta di pazienti che ricevevano il modafinil 600-mg a dosi separate o i regimi a dosi separate 400-mg erano in grado di sostenere la veglia per almeno 20 minuti durante entrambe le sessioni MWT della sera, rispetto a quelli che ricevevano il regime di 200-mg una volta al giorno (p<0,05) (Figura 2, pannello B).

Al placebo-base, nessuno dei pazienti dello studio era in grado di sostenere la veglia per i primi 20 minuti delle sessioni MWT del mattino o del pomeriggio. Dopo 3 settimane di trattamento, il gruppo di modafinil 600 mg a dosi separate ha avuto la più alta percentuale di pazienti in grado di sostenere la veglia per i primi 20 minuti delle sessioni MWT al mattino e al pomeriggio, seguito dai gruppi di modafinil 400 mg a dosi separate, 400 mg una volta al giorno e 200 mg una volta al giorno (Tabella 3).

Dopo 3 settimane di trattamento, tutti i regimi di dosaggio di modafinil hanno migliorato la veglia, come dimostrato dalle riduzioni dei punteggi medi totali ESS dal basale. Un miglioramento significativo rispetto al basale nei punteggi ESS medi è stato osservato nei pazienti che hanno ricevuto il modafinil 200-mg (p<0.05) e 400-mg (p<0.0001) una volta al giorno e 600-mg (p<0.05) a dosi separate.

Tutti e quattro i regimi di dosaggio del modafinil hanno migliorato la condizione clinica generale (CGI-C) dopo 3 settimane di trattamento, rispetto al basale (Figura 3). Per quanto riguarda la sonnolenza tardo-pomeridiana/serale, la percentuale di pazienti valutata come “molto migliorata” o “molto migliorata” è stata più alta tra quelli che hanno ricevuto i regimi di modafinil 600 mg e 400 mg a dosi separate: 92% e 80%, rispettivamente, rispetto al 70% dei pazienti nel gruppo 400 mg una volta al giorno e il 27% dei pazienti nel gruppo 200 mg una volta al giorno. La proporzione di pazienti valutati come almeno “migliorati” è stata significativamente più alta nei gruppi modafinil 600 mg in dosi separate (100%), 400 mg in dosi separate (90%) e 400 mg una volta al giorno (91%) che nel gruppo 200 mg una volta al giorno (55%, p<0,01).

Valutazione della sicurezza

Tutti i regimi di dosaggio del modafinil sono stati ben tollerati. Un totale di 10 pazienti ha riportato eventi avversi: sette che hanno ricevuto modafinil 400 mg una volta al giorno e uno che ha ricevuto modafinil 200 mg una volta al giorno, modafinil 400 mg in dosi separate e 600 mg in dosi separate. Tutti gli eventi avversi sono stati di gravità lieve o moderata. Non sono stati riportati eventi avversi gravi e nessun paziente ha interrotto lo studio a causa di eventi avversi. Un paziente che ha ricevuto 400 mg una volta al giorno ha sperimentato eventi avversi (agitazione da lieve a moderata, irritabilità, nervosismo, ansia, disturbi gastrointestinali e insonnia) che hanno portato alla temporanea sospensione del modafinil; tuttavia, il paziente ha continuato con il protocollo stabilito. Gli eventi avversi più comuni valutati dallo sperimentatore(i) come possibilmente o probabilmente correlati al trattamento sono stati eventi gastrointestinali (nausea e dispepsia), che si sono verificati in un totale di tre pazienti (5%) che hanno ricevuto regimi giornalieri di modafinil 200 mg o 400 mg. Altri eventi avversi potenzialmente correlati al modafinil sono stati mal di testa (N=1) e labilità emotiva (N=1), che si sono verificati con il regime da 400 mg una volta al giorno, e ansia (N=1), che si è verificata con il regime da 200 mg una volta al giorno (incidenza complessiva del 2% per ogni evento avverso). I risultati degli esami di laboratorio, gli esami fisici, le misurazioni dei segni vitali e le registrazioni ECG non hanno indicato anomalie clinicamente significative legate al trattamento.

DISCUSSIONE

Le indagini incluse in questa analisi sono state le prime a confrontare direttamente l’efficacia dei regimi una volta al giorno e a dosi separate di modafinil nel migliorare la veglia durante l’intera giornata di veglia in pazienti con narcolessia che hanno avuto una risposta positiva al modafinil all’inizio della giornata ma hanno avuto sonnolenza successiva alla fine. I risultati del MWT hanno mostrato che 600 mg di modafinil somministrati come dose suddivisa e 400 mg somministrati una volta al giorno o come dose suddivisa erano significativamente più efficaci nel mantenere la veglia durante il giorno rispetto a 200 mg una volta al giorno in questa popolazione. Miglioramenti significativi nelle condizioni cliniche (CGI) rispetto alla sonnolenza serale hanno ulteriormente dimostrato che la dose più alta una volta al giorno e i regimi a dose frazionata erano significativamente migliori della dose da 200 mg una volta al giorno nel facilitare la veglia durante il giorno. Tutti e quattro i regimi di dosaggio del modafinil (200 mg una volta al giorno, 400 mg una volta al giorno, 400 mg in dosi separate e 600 mg in dosi separate) hanno migliorato significativamente la veglia diurna e la condizione clinica generale rispetto al basale. Il modafinil è stato generalmente ben tollerato, senza apparenti differenze nella frequenza o nella gravità degli eventi avversi tra i regimi di dosaggio e senza interruzioni del trattamento a causa di eventi avversi.

Anche se i regimi di modafinil una volta al giorno e a dosi separate non sono stati direttamente confrontati in precedenti studi clinici, l’efficacia di diverse dosi di modafinil e regimi di dosaggio è stata precedentemente valutata. Questi risultati suggeriscono che 400 mg una volta al giorno è superiore a 200 mg una volta al giorno nel mantenere la veglia durante il giorno. Al contrario, in due studi clinici su larga scala, non è stata riscontrata alcuna differenza statistica di efficacia tra le dosi di 200 mg e 400 mg di modafinil una volta al giorno.1,2 Tuttavia, questi ultimi studi includevano una popolazione diversa, non erano progettati per valutare la veglia di fine giornata e impiegavano procedure di test diverse. Gli studi precedenti includevano pazienti nativi al modafinil,1,2 mentre il presente studio includeva pazienti che erano stabilizzati su dosi medie più elevate di modafinil (circa 368 mg/giorno). In questi studi precedenti, il modafinil è stato somministrato circa 1 ora prima della prima sessione di MWT, e le valutazioni MWT sono state interrotte nel primo pomeriggio. Poiché i livelli sierici di modafinil raggiungono il picco da 2 a 4 ore dopo la somministrazione, il programma di test utilizzato nel presente protocollo di studio ha offerto una maggiore opportunità di discriminare tra gli effetti delle dosi di 200 mg e 400 mg per un periodo di tempo più lungo. Utilizzando un protocollo MWT esteso, siamo stati in grado di catturare le differenze di risposta tra le dosi testate e i regimi di dosaggio alla sera (ore 1700-1900). Infine, gli studi inclusi in questa analisi hanno impiegato sessioni di MWT di 30 minuti piuttosto che di 20 minuti, minimizzando così il potenziale di un effetto tetto.16

Nel presente studio, abbiamo trovato un miglioramento significativo nella sonnolenza del tardo pomeriggio e della sera con entrambi i regimi di dosi frazionate da 400 e 600 mg di modafinil. Broughton et al. hanno dimostrato differenze legate alla dose nell’efficacia tra un regime a dose frazionata da 200 mg e uno da 400 mg.3 Nel loro studio, che ha utilizzato una sessione MWT di 40 minuti, la dose frazionata da 400 mg ha migliorato significativamente la latenza del sonno MWT in tutti i tempi di test (cioè, 0930, 1130, 1330 e 1530 ora), mentre la dose frazionata da 200 mg ha migliorato significativamente la latenza del sonno solo nelle due sessioni di test successive alla dose di mezzogiorno (cioè, 1330 e 1530 ora). Regimi a dosi frazionate di modafinil sono stati valutati anche in due studi crossover,8,9 ma le differenze dose-risposta non sono state valutate. I pazienti che ricevono regimi di dosaggio di modafinil a dosi separate in questi studi8,9 (300 mg/giorno e 300 mg-500 mg, rispettivamente) hanno dimostrato un miglioramento significativo della veglia, come valutato da MWT, ESS e diari dei pazienti, senza effetti negativi sul sonno notturno. Simile ai nostri risultati, Billiard et al.9 hanno riferito che il modafinil 300 mg come dose frazionata ha ridotto l’eccessiva sonnolenza diurna, misurata dalla latenza del sonno sulla MWT, al mattino (ore 1000) fino alla prima serata (ore 1800).

I risultati del presente studio possono avere importanti implicazioni per il dosaggio ottimale del modafinil, ma devono essere considerati diversi limiti. Anche se sono stati dimostrati miglioramenti significativi dal basale nelle misure oggettive di veglia e condizione clinica generale per tutti i regimi di dosaggio di modafinil, la piccola dimensione del campione per ogni gruppo di trattamento (N≤23) può aver limitato la rilevazione delle differenze di trattamento. Pertanto, questi risultati devono essere confermati in studi controllati con campioni di dimensioni maggiori. Inoltre, gli studi hanno incluso solo pazienti affetti da narcolessia con risposta clinica documentata al modafinil. Poiché un complesso insieme di fattori genetici, immunologici e ambientali può influenzare la reattività di un paziente al modafinil,17 l’entità della risposta clinica osservata nel nostro studio può essere esagerata rispetto alla popolazione di pazienti con narcolessia in generale. Inoltre, poiché lo studio includeva solo pazienti che sperimentavano sonnolenza nel tardo pomeriggio/sera, nonostante le soddisfacenti risposte diurne al modafinil, gli effetti osservati nel tempo della giornata potrebbero non essere riproducibili in tutti i pazienti affetti da narcolessia. Tuttavia, i vantaggi dimostrati di varie dosi e regimi di dosaggio del modafinil per prolungare la veglia durante il giorno possono applicarsi ai pazienti che mostrano un modello di risposta al trattamento simile a quello dei pazienti nel campione dello studio. Infine, i presenti studi non hanno incluso la polisonnografia notturna o stime soggettive del sonno e della qualità del sonno per valutare i potenziali effetti dei regimi di dosaggio del modafinil sul sonno. Pertanto, non possiamo verificare da questi studi che i regimi di dosaggio non hanno interferito con il sonno notturno. Altri studi, tuttavia, hanno riportato che 200-mg e 400-mg di dosi giornaliere1,2 e 200-mg e 400-mg di dosi frazionate3 di modafinil non hanno avuto effetti sul sonno oggettivamente registrato.

Visto l’emergere di sonnolenza a fine giornata in alcuni pazienti affetti da narcolessia trattati con la dose giornaliera approvata di modafinil, è evidente che la farmacocinetica di questo agente non sempre è correlata ai suoi effetti farmacodinamici. In tali pazienti, un regime di dose due volte al giorno può essere più appropriato del tradizionale regime di dose una volta al giorno. Questa analisi collettiva ha rivelato che l’aggiunta di una dose di 200 mg a mezzogiorno di modafinil alle dosi mattutine di 200 mg o 400 mg è ben tollerata e sostiene efficacemente la veglia durante l’intera giornata di veglia nei pazienti affetti da narcolessia che hanno sperimentato sonnolenza nel tardo pomeriggio o alla sera con regimi di dose una volta al giorno di modafinil.

Significativi

Questo studio è stato sostenuto da Cephalon, Inc.

Il dottor Schwartz è consulente di Cephalon Inc, e il dott. Feldman fa parte dell’ufficio relatori della Cephalon Inc. Speakers Bureau.

Tabella 1. Piano di dosaggio per ogni regime di trattamento

TABELLA 2. Demografia e caratteristiche di base dei pazienti dello studio

TABELLA 3. Pazienti dello studio che sostengono la veglia per i primi 20 minuti delle sessioni di MWT al mattino, pomeriggio e sera al basale e dopo il trattamento