Risultati

INCIDENZA

Sappiamo di 29 pazienti CDG-Ia in Danimarca, 17 dei quali sono nati tra 1990 e 1998, corrispondente ad un’incidenza di 1 per 41 000 neonati (tutti i genotipi inclusi). Venticinque dei 29 bambini avevano il genotipo R141H/F119L, corrispondente a un’incidenza di 1 su 47 000 neonati. In questo calcolo ogni set di gemelli identici è stato contato come un paziente.

FENOTIPO CLINICO

Se non diversamente specificato, i due bambini che sono morti come neonati sono esclusi dalle seguenti analisi delle manifestazioni cliniche.

CORSO NEONATALE

Venti due pazienti partoriti a termine avevano peso e lunghezza normali; le SDS medie per peso e lunghezza erano -0,3 (SD = 2) e 0 (SD = 2), rispettivamente. Tre neonati pretermine (un paziente con un’età gestazionale di 36 settimane e una serie di gemelli con un’età gestazionale di 35 settimane) avevano peso e lunghezza adeguati. Sei bambini avevano punteggi Apgar inferiori a otto a un minuto. Questi e altri 15 bambini sono stati ricoverati come neonati a causa di cianosi, distress respiratorio, ipoglicemia, caratteristiche dismorfiche, edema, letargia, problemi di alimentazione e/o mancata crescita.

Due bambini sono morti come neonati. Un paziente ha sviluppato tromboemboli dell’aorta addominale e dell’arteria iliaca comune in seguito al cateterismo dell’arteria ombelicale; è morto a 10 giorni di età durante un cateterismo cardiaco. Un altro neonato morì in seguito alla rottura del tentorio cerebelli.

SINTOMI GASTROINTESTINALI

Tutti i 23 pazienti avevano gravi problemi di alimentazione nei primi due anni di vita. Mostravano poco interesse nell’allattamento o nel prendere un biberon, erano in ritardo nel mangiare con il cucchiaio, e in ritardo nel mangiare cibi solidi. Le difficoltà di alimentazione hanno richiesto l’alimentazione con tubo nasogastrico in 11 bambini e il posizionamento di una gastrostomia in un bambino. L’incapacità di crescere era prominente nei primi anni di vita. All’età di 7 mesi SDS medio per il peso era -3.0 (SD = 2), e SDS medio per la lunghezza era -2.4 (SD = 2). I dati completi sulla crescita longitudinale saranno riportati separatamente. Vomito e diarrea erano prominenti (tabella 1), specialmente durante le infezioni intercorrenti.

Riscontri neurologici

Il ritardo della testa e la scarsa fissazione visiva hanno reso evidente il ritardo dello sviluppo in tutti i 23 pazienti prima dei 6 mesi di età. Ipotonia, atassia, atrofia muscolare periferica e mancanza di riflessi tendinei profondi erano risultati uniformi. La tomografia computerizzata (CT) o la risonanza magnetica del cervello erano normali in due pazienti esaminati prima dei 4 mesi di età, ma 18 bambini esaminati dopo i 3 mesi di età avevano atrofia cerebellare. Dieci bambini avevano anche atrofia sopratentoriale (corticale e/o centrale). I due pazienti senza atrofia cerebellare sono stati esaminati ciascuno da CT solo una volta, a 2 giorni e 4 mesi di età, rispettivamente. In otto dei 10 pazienti, l’imaging successivo da un mese a sette anni dopo ha mostrato una progressione dell’atrofia cerebellare, e quattro pazienti avevano una progressione dell’atrofia sopratentoriale. Il sistema nervoso centrale era macroscopicamente normale nei due bambini che sono morti come neonati. Le misure di circonferenza della testa erano disponibili da 22 bambini. La SDS media della circonferenza cranica è diminuita da zero a -1.9 SD dall’età di 3 mesi a 5 anni. Le crisi febbrili erano molto frequenti (tabella 1). L’età media al primo evento era di 17 mesi (range 3-53 mesi). Le crisi afebbrili si sono verificate in 13 bambini, otto dei quali hanno avuto convulsioni ricorrenti. Non c’era una preponderanza di qualsiasi tipo di convulsioni. I tipi osservati includevano crisi generalizzate (tonico-cloniche, atoniche e di assenza) e crisi focali (parziali semplici e complesse). Tre bambini soffrivano di emicranie ricorrenti come l’emicrania.

EPISODI DI STIROKE

Esodi di tipo ictus con emiplegia e/o coma per più di 24 ore si erano verificati nel 52% dei pazienti. L’età media al primo evento era di 3,6 anni (range 0,6-8,8 anni). La maggior parte di questi episodi è apparsa in associazione con febbre e convulsioni. Sei pazienti hanno avuto più di un episodio. La TAC del cervello eseguita durante le malattie simili all’ictus non ha rivelato una patologia focale (n = 5). L’emiplegia è diminuita in periodi da due giorni a sei mesi. Un bambino ha avuto una perdita permanente di abilità dopo un episodio simile all’ictus all’età di 10 anni.

DISFUNZIONE EPATICA

L’epatomegalia (bordo del fegato più di 3 cm sotto il margine costale destro) è stata osservata nel 48% dei pazienti. Tutti i pazienti avevano aminotransferasi sieriche elevate e bassa protrombina e/o antitrombina III. Le misurazioni seriali delle aminotransferasi sieriche hanno mostrato un miglioramento con l’aumentare dell’età, ma il deterioramento si è verificato durante le infezioni intercorrenti (dati non mostrati). Tutti i bambini avevano basse concentrazioni di albumina, ma l’ascite è stata osservata solo in sei pazienti (tabella 1). Emorragie gastrointestinali, mucose o cutanee sono state osservate nel 35% dei pazienti, ma nessuno di questi episodi era pericoloso per la vita.

INVOLGIMENTO CARDIACO

L’ecocardiografia nel primo anno di vita ha rivelato versamenti pericardici in 10 dei 19 pazienti esaminati (tabella 1). Il drenaggio chirurgico è stato necessario in quattro casi con compromissione della funzione ventricolare, e in un paziente le effusioni ricorrenti hanno portato alla pericardiectomia. I versamenti pericardici dei restanti pazienti erano stabili o regredivano spontaneamente. Nessuna anomalia strutturale o cardiomiopatia è stata rilevata.

CARATTERISTICHE DISMORFICHE

Tutti i 23 bambini avevano i capezzoli invertiti nella prima infanzia. All’esame più recente i capezzoli invertiti erano ancora presenti in tutti i pazienti tranne due, una ragazza di 9 anni e un ragazzo di 15 anni. Nel 91% dei bambini sono stati osservati cuscinetti di grasso sottocutaneo sovrapubico, perineale e/o gluteo. All’esame più recente tali cuscinetti di grasso erano scomparsi in nove pazienti (età compresa tra 1,6 e 19,3 anni).

I tratti somatici dismorfici erano un reperto uniforme e includevano fessure palpebrali a forma di mandorla, inclinate verso l’alto, e una mascella prominente con denti permanenti molto distanziati. Le orecchie apparivano grandi, ma la lunghezza delle orecchie era inferiore a +1 SD in tutti i casi tranne due (n = 14, dati non mostrati).8 Le orecchie apparivano probabilmente grandi a causa della crescita insufficiente della testa e della microcefalia.

Limitata gamma di movimenti articolari, specialmente di gomiti e ginocchia, è stata riportata nel 52% dei neonati. La fisioterapia ha migliorato la gamma di movimento nella maggior parte di questi bambini. Un paziente aveva un piede torto congenito. La maggior parte dei maschi aveva idroceli, ernie inguinali e/o testicoli non discesi (tabella 1).

ANORMALITÀ OCULARI E ORECCHIE

Tutti i pazienti avevano esotropia. Un’indagine sistematica di altre anomalie oculari sarà riportata separatamente. Un grave deficit uditivo neurogeno è stato rilevato in tre dei nove pazienti esaminati per i potenziali evocati del tronco cerebrale. Due di questi bambini hanno colpito il sib(s) senza danno dell’udito. Undici pazienti avevano avuto un’otite media purulenta ricorrente, e tre bambini avevano una perdita uditiva conduttiva causata da una perforazione permanente della membrana timpanica.

ANORMALITÀ CHELETTICHE

La cifoscoliosi era presente nel 48% dei pazienti sopra i 3 anni. Il pectus carinatum o excavatum era un reperto costante dopo i 2 anni. Fratture causate da traumi minimi sono state osservate in due bambini e quattro bambine, uno dei quali aveva avuto cinque fratture di grandi ossa tubolari.

Eventi tromboembolici

Due pazienti avevano tromboemboli durante il periodo neonatale. Un bambino ha avuto un’occlusione di un’arteria iliaca comune il secondo giorno di vita, ma la terapia trombolitica ha ripristinato il flusso sanguigno. L’altro paziente con tromboemboli dell’aorta addominale e di un’arteria iliaca comune in seguito a cateterizzazione dell’arteria ombelicale è morto neonatalmente.

RISULTATI ENDOCRINOLOGICI

Nessuna delle bambine ha avuto insorgenza spontanea della pubertà (n = 3), e le analisi ormonali hanno mostrato ipogonadismo ipergonadotropico (n = 3). L’ecografia ha mostrato genitali interni ipoplastici (n = 2), e nessuna risposta di estradiolo è stata osservata durante un test di stimolazione della gonadotropina umana della menopausa (n = 1, Humegon, Organon, 75 IE intramuscolo una volta al giorno per 14 giorni). La terapia con estradiolo (1 mg al giorno) ha indotto lo sviluppo del tessuto mammario e dei peli pubici in due femmine.

ABILITÀ FUNZIONALE

Quattordici pazienti erano in grado di sedersi senza supporto all’età di 20 mesi a 5 anni. Cinque bambini sopra i 4 anni (range 4,3-9,9 anni) non erano in grado di sedersi senza supporto. Due pazienti camminavano con l’aiuto di un rollator, e la maggior parte era mobile su una sedia a rotelle o un gait trainer. Due pazienti non avevano raggiunto la funzione ambulatoria a 9 anni di età. Tutti i pazienti tranne quattro dovevano essere nutriti. Solo un paziente era addestrato alla toilette. Un paziente aveva un linguaggio comprensibile, e 10 pazienti avevano un vocabolario attivo di 10-50 parole comprensibili per persone diverse dai parenti stretti. Il vocabolario passivo era generalmente migliore. Il risultato funzionale era variabile anche tra i fratelli e i gemelli identici.

MORTALITÀ

Sette pazienti erano morti. Un paziente è morto all’età di 15 anni in seguito a un incidente stradale, un altro è morto a 10 giorni di età durante un cateterismo cardiaco, e un terzo è morto da neonato in seguito alla rottura del tentorio cerebelli. Escludendo questi tre pazienti, quattro pazienti erano morti per cause presumibilmente legate alla CDG-Ia. Le cause di morte erano polmonite (4,3 e 6,0 anni), shock settico (1,8 anni), e malattia infettiva non classificata (9,9 anni).