Science Highlights by Ann A. Kiessling, PhD

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What is HIV disease?

Human Immunodeficiency Virus (HIV) infetta specifici tipi di cellule del sistema immunitario. Come la maggior parte dei virus, affinché l’HIV infetti una cellula, il virus deve legarsi a una specifica proteina, chiamata recettore, sulla superficie della cellula. Ci sono molti tipi diversi di cellule nel nostro sistema immunitario, e ognuno svolge un ruolo specifico nel combattere le infezioni, sia batteriche che virali. Il nostro corpo produce miliardi di nuove cellule immunitarie ogni giorno da serbatoi di cellule staminali nel midollo osseo.

L’HIV infetta le cellule immunitarie che hanno una proteina chiamata CD4 sulla loro superficie. Alcune cellule CD4 infettate dall’HIV muoiono, ma altre rimangono nel corpo, pronte a combattere un’altra infezione in un secondo momento. Quando la persona infettata dall’HIV incontra una nuova infezione, come l’influenza, o una ferita infetta, la cellula CD4 infettata dall’HIV risponde come un membro affidabile del sistema immunitario. Si attiva, si moltiplica e, come effetto collaterale, produce nuove particelle di HIV prima di morire. Le nuove particelle di HIV infettano poi nuove cellule CD4, stabilendo una ripetizione del ciclo. Poiché miliardi di nuove cellule immunitarie vengono prodotte ogni giorno, in genere ci vogliono diversi anni perché un individuo infetto da HIV perda abbastanza cellule CD4 da avere un impatto negativo sulla sua capacità di combattere altre infezioni. Una volta che il numero di cellule CD4 è impoverito al punto che l’individuo non può più combattere efficacemente le nuove infezioni, la sua malattia da HIV è avanzata ad una nuova condizione chiamata Sindrome da Immunodeficienza Acquisita (AIDS).

Ricettore del virus: la proteina sulla superficie di una cellula che permette al virus di legarsi e poi entrare nella cellula per infettarla

Esiste una cura per l’infezione da HIV?

No. Attualmente viene trattata con farmaci che bloccano fasi specifiche del ciclo di vita dell’infezione da HIV nelle cellule CD4, ma poiché alcune cellule CD4 vivono per decenni e non vengono uccise dai farmaci per l’HIV, il loro potenziale di attivarsi, moltiplicarsi e dare origine a nuove particelle di virus persiste per decenni. La lunga vita delle cellule immunitarie è importante per la memoria delle malattie, cioè è la ragione per cui gli adulti non si ammalano di malattie infantili, come la varicella, e la ragione per cui la vaccinazione è efficace contro malattie come la polio per molti decenni.

Sistema immunitario: l’insieme delle cellule che rispondono ed eliminano le infezioni e le cellule estranee invasori

Le cellule staminali possono curare le malattie da HIV?

Oltre 50 anni fa, sono stati sviluppati trattamenti per alcune malattie del sistema immunitario, e sono le terapie originali delle cellule staminali. I trattamenti comportano la distruzione di tutte le cellule immunitarie malate, come le leucemie, con trattamenti di radiazioni e farmaci antitumorali. (6,7,8). Una volta che il sistema immunitario malato è distrutto, viene sostituito con il trapianto di nuove cellule immunitarie dal midollo osseo di un donatore sano.

Trapianto di midollo osseo: il trasferimento di cellule staminali sane del midollo osseo da un donatore a un ricevente il cui sistema immunitario è stato distrutto

Questo è diventato un trattamento di routine per molti tumori e malattie del sangue(1). All’inizio della pandemia di HIV, è stato riconosciuto che i trapianti di midollo osseo potrebbero curare la malattia da HIV. Ma degli ostacoli si sono frapposti a questo approccio terapeutico:

In primo luogo, tutte le cellule CD4 infettate dall’HIV nel ricevente devono essere distrutte prima del trapianto. In caso contrario, le cellule del midollo osseo del donatore saranno infettate dall’HIV e il trapianto sarà stato inutile. Poiché non tutte le cellule CD4 in tutto il corpo vengono distrutte dalle radiazioni e dai farmaci, è stata osservata un’infezione del midollo osseo trapiantato (2). Dal momento che il midollo osseo è limitato nella fornitura, la comunità medica era riluttante a “sprecare” prezioso midollo osseo per l’infezione da HIV.

In secondo luogo, il midollo osseo trapiantato deve essere perfettamente compatibile con le cellule del ricevente, o il nuovo sistema immunitario le attaccherà come “estranee”, portando a una condizione di pericolo di vita nota come “graft versus host disease” (vedi: cellule staminali specifiche del paziente). Poiché poche corrispondenze sono perfette, i riceventi di midollo osseo sono di solito trattati con farmaci immunosoppressori. Poiché l’immunosoppressione delle persone infette da HIV porta all’AIDS, questa possibilità ha ulteriormente limitato l’entusiasmo per il trattamento del trapianto di midollo osseo per la malattia da HIV, e lo ha limitato a quegli individui che hanno anche sviluppato un cancro per il quale era necessario il trapianto di midollo osseo.

Importante, la prova di concetto dell’efficacia del trapianto di midollo osseo per la malattia da HIV è stata riportata nel 2009 nel New England Journal of Medicine(3). Un team di medici tedeschi che trattava un uomo infetto da HIV con un cancro, il linfoma, con un trapianto di midollo osseo, è stato in grado di utilizzare un midollo osseo compatibile da un individuo che era naturalmente resistente all’infezione da HIV. A differenza dei rapporti precedenti, le nuove cellule del midollo osseo non si sono infettate con l’HIV.

Cos’è la resistenza naturale all’infezione da HIV?

Studi su persone esposte abitualmente all’HIV, ma che non si sono infettate, hanno rivelato che oltre alle cellule che hanno la proteina CD4, un’infezione efficiente richiede anche una delle due proteine recettrici aggiuntive, chiamate CXCR4 e CCR5. CXCR4 è una proteina espressa sulla superficie di molte cellule, non solo le cellule CD4, ma CCR5 è meno comunemente espressa. Gli individui geneticamente privi di CCR5 appaiono normali e dimostrano una notevole resistenza all’infezione da HIV. Il donatore di midollo osseo del paziente tedesco era geneticamente privo della proteina CCR5.

Come possono le cellule staminali fornire una terapia per la malattia da HIV?

Il rapporto proof-of-concept dalla Germania supporta il valore del trapianto di midollo osseo per la malattia da HIV. I nuovi sviluppi nella scienza delle cellule staminali aprono nuove strade per risolvere i principali ostacoli a questo approccio terapeutico.

In primo luogo, la possibilità di derivare cellule staminali specifiche per il paziente (vedi: Cellule staminali specifiche per il paziente) eliminerà lo spreco di prezioso midollo osseo.

In secondo luogo, i metodi di laboratorio per sviluppare cellule staminali del midollo osseo da cellule staminali specifiche per il paziente sono molto avanzati negli ultimi due anni (4), eliminando così la necessità di un buon tessuto compatibile da una banca del midollo osseo.

In terzo luogo, anche i metodi di laboratorio per silenziare i geni nelle cellule staminali hanno fatto grandi progressi negli ultimi due anni (5).

Insieme, è ora possibile ricavare cellule staminali paziente-specifiche da individui infetti da HIV, differenziarle in cellule staminali del midollo osseo e mettere fuori uso la proteina CCR5, rendendole resistenti all’infezione da HIV. Questa fonte di cellule sarebbe poi disponibile per il trapianto nell’individuo infetto da HIV, che potrebbe o meno doversi preparare passando attraverso un trattamento con radiazioni e farmaci per la completa ablazione di tutte le cellule infette da HIV. Poiché le nuove cellule non saranno suscettibili all’infezione da HIV, è possibile che nel tempo sostituiscano semplicemente le cellule infette da HIV dell’individuo.

Qual è la tempistica per sviluppare cellule staminali del midollo osseo specifiche per il paziente, CCR5 negative, per il trattamento dell’HIV?

La scienza delle cellule staminali specifiche per il paziente si sta muovendo rapidamente. Entro la metà del 2011, le migliori fonti potrebbero essere a portata di mano. Nello stesso arco di tempo, saranno anche identificati i metodi di laboratorio più efficienti per sviluppare le cellule staminali in cellule staminali del midollo osseo. Quindi, il 2012 è un lasso di tempo realistico per lo sviluppo di metodi affidabili per derivare cellule staminali del midollo osseo specifiche per il paziente.

I metodi di laboratorio per eliminare la proteina CCR5 potrebbero richiedere anche 2 o 3 anni. Diversi approcci sono attualmente allo studio(5).

Una volta che le cellule staminali del midollo osseo CCR5 negative e specifiche per il paziente sono a disposizione, possibilmente entro il 2013, devono essere studiate per la sicurezza e l’efficacia. Questa potrebbe essere la fase più lunga del lavoro, poiché sarà necessario dimostrare la sopravvivenza a lungo termine e la mancanza di effetti collaterali negativi in un modello animale. Una stima prudente per questa fase va dai 3 ai 5 anni.

Quindi, se il finanziamento è disponibile, si saprà entro 5-8 anni se le cellule staminali del midollo osseo specifiche del paziente, CCR5-negative, sono uno strumento utile nella lotta contro l’HIV.

I costi saranno troppo alti?

Fino a quando non si conoscerà l’efficienza con cui le cellule staminali del midollo osseo specifiche per il paziente e CCR5-negative possono essere derivate, non sarà possibile prevedere i costi complessivi per trattamento.

Tuttavia, dato il costo attuale di 25.000-50.000 dollari all’anno per paziente per il monitoraggio e il trattamento della malattia da HIV negli Stati Uniti, è molto probabile che la terapia con cellule staminali possa essere sostanzialmente meno costosa.

Gli scienziati della Bedford Research inizieranno il progetto di cellule staminali del testicolo specifico del paziente nel 2010, non appena i finanziamenti saranno disponibili.

1. Kiessling AA e Anderson SC 2007 Human Embryonic Stem Cells, Jones and Bartlett plublishers
2. Krishnan A,Zaia J, and Forman SJ 2003. Ai pazienti HIV-positivi con linfoma dovrebbe essere offerto il trapianto di cellule staminali? Bone Marrow Transplantation 32: 741-748
3. Hutter G, Nowak D, Mosner M, Ganepola S, Mubig A, Allers K, Schneider T, Hofmann J, Kucherer C, Blau O, Blau I, Hofmann W, Thiel E 2009. New England Journal of Medicine 360: 693-698.
4. Goodrich A, Ersek A, Varain N, Groza D, Cenariu M, Thain D, Almeida-Porada G, Porada C, Zanjani E 2010. Generazione in vivo di cellule simili alle cellule b da cellule CD34+ differenziate da cellule staminali embrionali umane. Ematologia sperimentale 38: 516-525.
5. Shimizu S, Hong P, Arumugam B, Pokomo Ll, Boyer J, Koizumi N, Kittipongdaja P, Chen A, Bristol G, Ballic Z, Zack J, Yang O, Chen I, Lee B, An D 2010. Un RNA corto altamente efficiente down-regola potentemente l’espressione di CCR5 negli organi linfoidi sistemici nel modello di topo hu-BLT. Sangue 115: 1534-1544.