(Versione 6.1; ultimo aggiornamento 22 gennaio 2021)

Input da Beth Shaz, MD; Cindy Dunbar, MD; Chris Hillyer, MD; Parameswaran Hari, MD; Terry Gernsheimer, MD; Richard Davey, MD; e Evan Bloch.

Nota: Si prega di rivedere il disclaimer dell’ASH riguardo all’uso delle seguenti informazioni.

Quali sono le prove che il plasma convalescente potrebbe essere benefico nella COVID-19?

L’uso del plasma convalescente (CP) raccolto da individui precedentemente infettati per trasferire passivamente anticorpi al fine di proteggere o trattare gli esseri umani risale a quasi 100 anni fa. I risultati di piccole serie di casi durante le precedenti epidemie di coronavirus MERS e SARS hanno suggerito che il CP è sicuro e può conferire benefici clinici, tra cui una più rapida eliminazione del virus, in particolare se somministrato all’inizio del decorso della malattia1. La stragrande maggioranza dei pazienti che si riprendono dalla malattia COVID-19 sviluppa anticorpi circolanti contro varie proteine SARS-CoV-2 2-3 settimane dopo l’infezione, che sono rilevabili tramite ELISA o altri test quantitativi e spesso sono correlati alla presenza di anticorpi neutralizzanti. L’immunità sembra essere protettiva, sulla base di studi sui primati che dimostrano che gli animali non possono essere sperimentalmente re-infettati con SARS-CoV-2 da settimane a mesi dopo, il rilevamento di cellule B di memoria in grado di produrre anticorpi neutralizzanti nei pazienti dopo l’infezione, e la comparsa molto rara di COVID-19 ricorrente nei pazienti guariti.

Molti studi hanno ora riportato l’uso del plasma convalescente COVID-19 (CCP) per trattare i pazienti COVID-19, senza eventi avversi gravi o inattesi (vedi sotto). Molti dei primi studi erano osservazionali e non randomizzati, in pazienti con malattia grave o critica, complicati dall’evoluzione di ulteriori interventi di trattamento nel tempo, come steroidi, antivirali e altri farmaci; eterogeneità dei pazienti; e una mancanza di analisi dettagliate del contenuto di anticorpi neutralizzanti delle unità infuse. Più di 100.000 sono stati arruolati in un programma di accesso allargato sponsorizzato dalla FDA statunitense e coordinato dalla Mayo Clinic. Mentre molti pazienti miglioravano clinicamente, il ruolo specifico della CCP non era chiaro, dato il trattamento con altre terapie tra cui antivirali e/o corticosteroidi. In uno studio retrospettivo di un sottoinsieme di questi pazienti (n=3082) con dati disponibili sul titolo degli anticorpi neutralizzanti nel CCP somministrato, il rischio relativo di mortalità era più basso nei pazienti ospedalizzati ma non ventilati che ricevevano CCP ad alto titolo rispetto a quelli a basso titolo.2

Si stanno accumulando dati da studi randomizzati controllati (RCT) condotti in tutto il mondo, che differiscono per quanto riguarda la popolazione target, la gravità della malattia, le misure di risultato e la caratterizzazione dello stato e dei titoli anticorpali nei donatori e nei riceventi. Molti dei primi studi non sono riusciti a dimostrare la significatività (es. Cina, Paesi Bassi, Spagna) in parte a causa dell’incapacità di raggiungere i loro obiettivi di iscrizione. Molti studi si sono concentrati su pazienti ospedalizzati gravemente malati, nonostante i risultati coerenti e le considerazioni teoriche che supportano la somministrazione di CCP presto rispetto alla comparsa dei sintomi. Un RCT in Argentina non ha mostrato alcun beneficio per la CCP in pazienti gravemente malati e un RCT indiano non ha trovato una differenza significativa nel risultato in pazienti moderatamente malati con COVID-193,4. Tuttavia, un’alta percentuale dei donatori indiani di CCP aveva anticorpi bassi o assenti. Un altro studio in Argentina ha arruolato pazienti anziani con COVID-19 lieve entro 3 giorni dall’inizio dei sintomi e ha somministrato solo CCP ad alto titolo, e ha riportato una minore progressione verso la malattia respiratoria grave nel braccio CCP5. Le attuali linee guida di trattamento NIH non raccomandano a favore o contro l’uso del CCP.

Quali sono i rischi potenziali del plasma convalescente per la COVID-19?

Oltre 100.000 persone hanno ricevuto CCP negli Stati Uniti e molte di più in tutto il mondo: negli Stati Uniti, i dati di sicurezza sono stati pubblicati per 20.000 pazienti che hanno ricevuto CCP attraverso il programma di accesso allargato.6 Il plasma convalescente è stato osservato conferire un rischio comparabile a quello del plasma non immunitario. L’incidenza di eventi avversi gravi è stata inferiore all’1%, la maggior parte dei quali sono stati ritenuti non correlati al CCP. I rischi generali noti della trasfusione di plasma più in generale includono reazioni allergiche, sovraccarico circolatorio associato alla trasfusione (TACO) e lesioni polmonari acute associate alla trasfusione (TRALI). Preoccupazioni aggiuntive specifiche sono state sollevate riguardo al CCP prima dell’impiego, incluso il peggioramento del danno tissutale immunomediato attraverso il potenziamento anticorpo-dipendente (ADE), l’attenuazione dell’immunità endogena e la trasmissione trasfusionale della SARS-CoV-2. Questi eventi specifici non sono stati dimostrati con il CCP.

Quali meccanismi esistono per i fornitori per accedere agli studi clinici della terapia con plasma convalescente COVID-19 o altri meccanismi per fornire questo trattamento ai pazienti? Che cos’è l’autorizzazione all’uso di emergenza?

Il 23 agosto 2020, la FDA statunitense ha concesso l’autorizzazione all’uso di emergenza (EUA) di CCP in individui ospedalizzati con COVID-19. Il linguaggio dell’EUA suggerisce il trattamento all’inizio del decorso ospedaliero e l’uso di unità di CCP ad “alto titolo” come misurato da specifici test Ig antivirali e criteri di soglia del titolo. Quelle unità CCP (comprese quelle raccolte prima dell’EUA) che non sono state sottoposte a tali test, o che non soddisfano la soglia del titolo, saranno considerate “a basso titolo”, ma possono ancora essere somministrate sotto l’EUA secondo il giudizio del medico curante, almeno fino al 28 febbraio 2021.

Inoltre, gli studi clinici in corso continuano, anche per indicazioni non coperte dall’EUA. Questi includono RCT per la profilassi dopo l’esposizione ad alto rischio, il trattamento precoce prima dell’ospedalizzazione, e studi specifici su pazienti pediatrici. La somministrazione precoce di qualsiasi terapia anticorpale passiva a pazienti non ospedalizzati, compresi CCP, globulina iperimmune e anticorpi monoclonali, ha senso dato il potenziale di mitigare la replicazione virale e i danni ai tessuti, prevenendo così la progressione verso la malattia grave. Poiché molti pazienti migliorano da soli, sarà necessario un gran numero di soggetti per mostrare un beneficio per la CCP. Ad oggi, il reclutamento di questi RCT è stato una grande sfida.

Come viene raccolto il plasma convalescente?

Il plasma convalescente viene ottenuto da pazienti recuperati (ad esempio, donatori potenziali), che donano presso centri di raccolta del sangue o altri centri di raccolta, queste organizzazioni di raccolta del sangue testano poi il plasma per i livelli di anticorpi della SARS-CoV-2 e i marcatori standard delle malattie infettive prima di rilasciare il plasma per l’uso clinico. Alcuni centri usano la disponibilità dello screening per i livelli di anticorpi della SARS-CoV-2 per incentivare i donatori. La plasmaferesi è auspicabile come mezzo per raccogliere grandi volumi di plasma. I test clinici che misurano il livello di anticorpi che reagiscono contro varie proteine della SARS-CoV-2 sono ampiamente disponibili e possono essere correlati – anche se imperfettamente – con i titoli anticorpali neutralizzanti, e quindi potrebbero essere utilizzati per prevedere la potenza delle unità CCP, anche se i dati su questa relazione continuano ad evolversi. È importante considerare la piattaforma del test così come la specificità (ad esempio, reattivo con la proteina spike vs. nucleocapside) e la classe di anticorpi (IgG vs. totale) quando si valutano i risultati, date le grandi differenze riportate per i test sierologici commerciali disponibili riguardo alle correlazioni con l’attività anticorpale neutralizzante.

Come fanno gli individui guariti a offrirsi volontari per donare il plasma di convalescenza?

I donatori potenziali devono avere avuto un’infezione documentata da SARS-CoV-2 (positività al tampone nasofaringeo o positività sierologica), essere liberi da sintomi per almeno 14 giorni e soddisfare i requisiti standard di idoneità dei donatori di sangue. Attualmente, gli individui che sono stati trattati con CP per la propria malattia da COVID-19 non sono autorizzati a donare prodotti sanguigni, compreso il plasma convalescente, per tre mesi. Gli individui che hanno ricevuto vaccini COVID-19 non sono idonei a donare CCP (vedi qui e qui). Le donazioni possono avvenire con frequenza settimanale per diversi mesi prima che i titoli anticorpali inizino a diminuire. La frequenza di donazione consentita varia a seconda dei centri ematologici. Di seguito sono elencati alcuni siti per la segnalazione di potenziali donatori:

• AABB: Informazioni sulla donazione di plasma convalescente e una funzione che aiuta i potenziali donatori a individuare i siti di donazione accreditati dall’AABB. I donatori contattano poi questi centri per maggiori informazioni sull’idoneità.
• FDA Donate COVID-19 Plasma: Elenca i luoghi dove donare plasma convalescente per trasfusioni o per la produzione di globulina iperimmune.
• Progetto Nazionale Plasma Convalescente COVID-19

Quali altre terapie di immunità passiva sono disponibili o in fase di sviluppo per COVID-19?

Più terapie anticorpali passive mirate o purificate stanno diventando disponibili per COVID-19, compresa la globulina iperimmune (che concentra l’attività anticorpale neutralizzante fino a dieci volte) e gli anticorpi monoclonali. Nel novembre 2020, due preparazioni di anticorpi monoclonali neutralizzanti la SARS-CoV-2 hanno ricevuto l’EUA negli Stati Uniti per il trattamento della COVID-19 da lieve a moderata in pazienti che sono ad alto rischio di progredire verso la malattia grave, sulla base di analisi intermedie di studi clinici di fase iniziale7 (e non pubblicati), che riportano una diminuzione dello spargimento virale, dei sintomi e dei ricoveri con il trattamento anticorpale. Una preparazione, bamlanivimab, consiste in un singolo anticorpo, e la seconda preparazione è una combinazione di due anticorpi, casirivimab e imdevimab, tutti diretti contro la proteina spike della SARS-CoV2. Tuttavia, gli studi clinici che arruolano pazienti ospedalizzati sono stati messi in attesa o fermati a causa di eventi di sicurezza e/o mancanza di efficacia nelle analisi intermedie per entrambe le preparazioni di anticorpi. Sono in corso ulteriori studi clinici su queste e altre terapie con anticorpi purificati o ingegnerizzati, la maggior parte dei quali si concentra sul trattamento di individui esposti a rischio molto elevato ma non ancora positivi alla PCR, o su pazienti ad alto rischio che seguono precocemente un’infezione confermata, impostazioni che hanno maggiori probabilità di essere vantaggiose per qualsiasi terapia anticorpale passiva.

Il gruppo di linee guida NIH sul trattamento della COVID-19 ha dichiarato che non ci sono dati sufficienti per raccomandare l’uso di anticorpi monoclonali per il trattamento di pazienti esterni con COVID-19 lieve o moderata. Hanno anche indicato che il farmaco non dovrebbe essere usato in pazienti ospedalizzati al di fuori di uno studio clinico. Data la distribuzione e la difficoltà di somministrare questi anticorpi per via endovenosa ai pazienti ambulatoriali con infezione da SARS-CoV-2, questi farmaci non vengono ampiamente utilizzati, nonostante l’EUA, anche nei pazienti ad altissimo rischio al momento della diagnosi o dei primi sintomi. I pazienti immunocompromessi con meno probabilità di essere protetti dalla vaccinazione e a più alto rischio di progressione verso la malattia grave sarebbero in teoria una popolazione target per la somministrazione precoce di terapie anticorpali passive o CCP.

1. Casadevall A, Pirofski L. The convalescent sera option for containing COVID-19. J Clin Invest, 10.1172/JCI138003.
2. I livelli di anticorpi plasmatici convalescenti e il rischio di morte per COVID-19, New Eng J Med, 2021. 10.1056/NEJMoa2031893.
3. Agarwal A, et al. Plasma convalescente nella gestione della COVID-19 moderata negli adulti in India: open label phase II multicentrico randomizzato controllato (PLACID trial), Brit Med J, 2020 371:m3939 http://dx.doi.org/10.1136/bmj.m3939.
4. Simonovich VA et al. Uno studio randomizzato di plasma convalescente nella polmonite grave COVID-19. New Eng J Med, 2020. 10.1056/NEJMoa2031304.
5. Libster R, et al. Terapia precoce di plasma ad alto titolo per prevenire la COVID-19 grave negli adulti anziani. New Eng J Med, 2021. 10.1056/NEJMoa2033700.
6. Joyner MJ, et al. Indicatori di sicurezza precoci del plasma convalescente COVID-19 in 5000 pazienti. J Clin Invest, 10.1172/JCI140200.
7. Chen et al. SARS-CoV-2 anticorpo neutralizzante LY-CoV555 in pazienti esterni con Covid-19. N Engl J Med, 2020: 10.1056/NEJMoa2029849.

Per ulteriori informazioni, vedere:

• FDA: Tre opzioni per somministrare plasma convalescente data l’autorizzazione all’uso di emergenza, e un periodo di 90 giorni di discrezione nell’applicazione per utilizzare il plasma già raccolto che altrimenti non soddisferebbe l’EUA
• La lotta è in noi: Collegare i sopravvissuti con i centri di donazione di sangue e plasma autorizzati
• Sommario del plasma convalescente e degli sforzi aggiuntivi per la terapia anticorpale in tutto il mondo
• Webinar dellaASH sull’uso del plasma convalescente durante il COVID-19

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