Nel 2004, gli elettori della California hanno approvato la Proposizione 71, la California Stem Cell Research and Cures Initiative, che ha autorizzato 3 miliardi di dollari per finanziare la ricerca sulle cellule staminali. I proponenti avevano sostenuto la misura per avere le risorse per accelerare la consegna di trattamenti e cure con le cellule staminali ai pazienti con bisogni medici insoddisfatti, in particolare per finanziare la ricerca sulle cellule staminali embrionali, che non stava ricevendo sufficienti finanziamenti federali. Il California Institute for Regenerative Medicine (CIRM) è stato istituito per amministrare i fondi. Il CIRM ha usato i fondi obbligazionari per concedere sovvenzioni e prestiti a ricercatori, istituzioni e aziende della California per la ricerca di base, i programmi di formazione, lo sviluppo di infrastrutture e il sostegno di studi clinici. Questo finanziamento ha lanciato la California ai primi posti nella scienza delle cellule staminali. CIRM ha attualmente circa 300 programmi attivi sulle cellule staminali nel suo portafoglio e i ricercatori finanziati da CIRM hanno pubblicato oltre 3000 articoli su riviste scientifiche .

Circa un quinto delle spese di CIRM fino ad oggi, 647 milioni di dollari a partire da gennaio 2019, è stato dedicato al sostegno di studi clinici, parte del portafoglio traslazionale in rapida espansione di CIRM . La maggior parte di queste sovvenzioni e prestiti è stata fatta negli ultimi 3 anni. Un totale di 33 sperimentazioni sono state aggiunte tra il 2015 e il 2018 e 100,5 milioni di dollari investiti nel solo 2018 , poiché CIRM ha cercato di accelerare la sperimentazione delle terapie con cellule staminali candidate in anticipo sul ritorno agli elettori nel 2020 per un rinnovo dei finanziamenti da 5 miliardi di dollari. L’investimento nei test clinici necessari per l’autorizzazione della FDA statunitense a commercializzare la terapia riflette la consapevolezza del CIRM che testare le terapie basate sulle cellule è molto più complesso dei farmaci a base di piccole molecole chimiche e che gli alti costi associati alle prove sono al di là delle risorse dei centri medici accademici e delle piccole aziende biofarmaceutiche impegnate nella ricerca sulle cellule staminali . Inoltre, la complessità di testare i candidati biologici basati su cellule staminali aumenta le incertezze e i rischi inerenti ai primi studi clinici, soprattutto perché la maggior parte di queste terapie sono trial clinici first-in-human.

Nel maggio 2011, CIRM ha finanziato il suo primo studio clinico, che era anche il primo test in-human di una terapia sviluppata da cellule staminali embrionali umane. Circa 7,5 anni dopo, nel dicembre 2018, il consiglio del CIRM ha approvato il finanziamento del suo 50° studio clinico. Questo articolo analizza quei 50 studi clinici per valutare le priorità del CIRM. In considerazione del ruolo centrale di CIRM nel campo delle cellule staminali pluripotenti, il profilo delle prove offre anche l’opportunità di valutare i progressi nel campo delle cellule staminali.

Profilo delle prime 50 prove cliniche di CIRM

Le 50 prove cliniche iniziali di CIRM hanno coperto 10 diverse aree di malattia . Il maggior numero di sperimentazioni riguardava le terapie candidate per i tumori del sangue, altre malattie del sangue e tumori solidi. Insieme, queste tre categorie rappresentano poco più della metà di tutti gli studi clinici assistiti del CIRM. La distribuzione delle aree di malattia dei 50 studi clinici è la seguente: tumori del sangue 19%, altre malattie del sangue 19%, tumori solidi 14%, applicazioni neurologiche 12%, disturbi renali 8%, diabete, malattie cardiache, disturbi agli occhi e HIV-AIDS ciascuno 6% e malattie ossee 4% . La tabella 1 fornisce una panoramica delle prime 50 sperimentazioni del CIRM, dettagliando l’istituzione a cui la sovvenzione è stata fatta, l’area della malattia, il tipo di cellula di interesse e la fase della sperimentazione.

Come ci si potrebbe aspettare, la maggior parte di questi 50 studi clinici sono studi di fase iniziale, principalmente studi di fase I progettati per valutare la tollerabilità e la sicurezza e non per valutare l’efficacia come fanno gli studi di fase successiva. Dei 50 studi sostenuti dal CIRM, 36 sono di Fase I o Fase I/II, ovvero studi che possono integrare la pianificazione e la transizione dalla Fase I alla Fase II. La maggior parte degli studi di Fase I sostenuti dal CIRM sono progettati per arruolare un piccolo numero di partecipanti, da 6 a 18 pazienti, ma ci sono alcuni studi con 57, 112 o anche 156 pazienti. Alcuni degli studi sostenuti dal CIRM sono passati alla Fase II e quattro hanno iniziato il reclutamento della Fase III. Questi ultimi trial sono il trial BrainStorm Cell Therapeutics (NY, USA) per la sclerosi laterale amiotrofica, il trial Medeor Therapeutics (CA, USA) per la malattia renale e una delle due terapie candidate di Humacyte (NC, USA) per l’insufficienza renale.

Due trial di Fase III sono stati chiusi. Caladrius Biosciences (NJ, USA) ha terminato i test durante un trial di Fase III per una terapia sperimentale per il cancro alla pelle del melanoma, apparentemente per ragioni di business. Inoltre, ImmunoCellular Therapeutics (CA, USA) ha sospeso la sua sperimentazione di fase III di una terapia per il cancro al cervello glioblastoma, apparentemente per mancanza di motivi finanziari. Poiché gli studi di Fase III devono arruolare un numero maggiore di pazienti rispetto alle fasi precedenti, sono molto più costosi. Molti prodotti in fase di sperimentazione falliscono in questa fase, a volte descritta come la “valle della morte”, a causa delle spese finanziarie e per la difficoltà di arruolare un numero sufficiente di pazienti. Anche se CIRM riceve una seconda tornata di finanziamenti dagli elettori, non avrà le risorse per sottoscrivere completamente la fase III degli studi clinici che ha precedentemente sostenuto e avrà bisogno di una partnership da parte di altri finanziatori.

CIRM ha investito nel lavoro sulle cellule staminali condotto sia da istituzioni accademiche che da piccole aziende biotecnologiche in California. Anche se il 91% di tutti i finanziamenti del CIRM fino ad oggi è stato assegnato alle istituzioni accademiche, un numero sostanziale degli studi clinici sostenuti dal CIRM sono condotti da piccole aziende biotecnologiche. Il CIRM ha concesso sovvenzioni o prestiti a 16 di queste aziende per condurre studi clinici sulle cellule staminali e sei di queste aziende hanno ricevuto il sostegno del CIRM per condurre due studi clinici.

Anche se la campagna per la Proposizione 71 ha sottolineato la necessità di avere finanziamenti pubblici per sviluppare terapie da cellule staminali embrionali umane, solo cinque degli studi clinici che il CIRM ha sostenuto fino ad oggi hanno testato terapie candidate derivate da cellule staminali embrionali umane. Nessuno degli studi clinici sostenuti dal CIRM sta ancora valutando terapie candidate sviluppate da cellule staminali pluripotenti umane indotte, che sono state sviluppate dopo il referendum.

Il primo studio clinico finanziato dal CIRM nel 2011 è stato lo studio di fase I della Geron Corporation per valutare GRNOPC1, una terapia candidata derivata da cellule staminali embrionali umane per il trattamento di gravi lesioni del midollo spinale. Tuttavia, dopo che cinque pazienti sono stati iniettati, apparentemente senza che nessuno soffrisse di gravi effetti avversi o prove di rigetto immunitario di GRNOPC1 anche dopo il ritiro del farmaco immunosoppressore, Geron ha interrotto la sperimentazione. In una dichiarazione, la società ha affermato che la sua decisione è stata motivata dalla scarsità di capitale e dalle condizioni economiche incerte e non dalla mancanza di promesse delle terapie con le cellule staminali. L’allora recentemente nominato Chief Executive Officer di Geron, che apparentemente aveva un diverso insieme di priorità rispetto al suo predecessore, ha indicato che la società aveva deciso di concentrarsi sulle sue nuove terapie del cancro che erano più avanti nello sviluppo. Geron ha infine venduto la sua ricerca sulle cellule staminali e la sua proprietà intellettuale ad Asterias Biotherapeutics (CA, USA), un’altra piccola azienda biotecnologica californiana. Asterias ha anche ricevuto finanziamenti dal CIRM, per la sua sperimentazione di fase I/IIa con un numero maggiore di pazienti e l’approvazione della FDA statunitense per la sperimentazione su più tipi di lesioni del midollo spinale. Asterias ha ora trattato 25 pazienti senza gravi effetti collaterali e con alcuni risultati incoraggianti.

Un’altra sovvenzione CIRM per una terapia derivata da cellule staminali embrionali umane è andata a ricercatori della University of Southern California per un trial di fase I con una terapia che viene testata per la degenerazione maculare secca legata all’età, un obiettivo popolare per i ricercatori di cellule staminali pluripotenti. Altri due premi sono stati dati a Viacyte, Inc. (CA, USA) per le sue due sperimentazioni di terapie per il diabete di tipo 1. Viacyte sta attualmente testando una terapia derivata da cellule staminali embrionali umane per sostituire le cellule beta perse nelle persone con diabete. La terapia viene somministrata inserendola in una piccola sacca che viene trapiantata sotto la pelle del paziente per proteggerla dal sistema immunitario.

Si potrebbe chiedere perché il CIRM, che è stato apparentemente istituito per promuovere la ricerca sulle cellule staminali embrionali, ha sostenuto così pochi studi clinici con cellule staminali pluripotenti. Le mie discussioni informali con il personale del CIRM nel giugno 2018 hanno affermato che il CIRM è stato aperto, persino entusiasta, a finanziare la ricerca e gli studi clinici con terapie sviluppate da cellule staminali embrionali umane quando è stata data l’opportunità di farlo. Date le sue risorse, il CIRM è stato in grado di finanziare tutte le proposte promettenti presentate per essere prese in considerazione, e apparentemente la stragrande maggioranza di queste proposte sono state per candidate terapie sviluppate da cellule staminali adulte, molte delle quali per terapie del cancro. Quindi, la spiegazione più semplice è che al CIRM non è stata data la possibilità di finanziare ulteriori studi clinici sulle cellule staminali pluripotenti.

Anche la Proposizione 71 incarica il CIRM di fare il massimo uso delle risorse dando priorità alla ricerca sulle cellule staminali con il maggior potenziale di terapie e cure. Nei 15 anni da quando la Proposizione 71 è stata adottata, ci sono stati sviluppi promettenti nei trattamenti del cancro, nell’editing genico, nell’immunoterapia e nella terapia genica che non erano stati previsti nel 2004. Molti dei 45 altri studi clinici che ricevono il sostegno del CIRM incorporano queste innovazioni. Oltre a utilizzare cellule staminali adulte di vario tipo provenienti da pazienti e donatori, alcune delle quali sono state geneticamente modificate, gli studi clinici finanziati dal CIRM coinvolgono anche anticorpi, recettori di antigeni chimerici (terapeutici CAR-T), un tipo di immunoterapia contro il cancro, proteine, nucleasi zinc finger, un enzima di restrizione artificiale che ingegnerizza sequenze di DNA specifiche, anticorpi monoclonali e farmaci progettati per migliorare o sopprimere l’attività delle cellule.

Per fornire alcuni esempi di terapie innovative in fase di valutazione negli studi clinici sostenuti dal CIRM, l’Università di San Francisco (CA, USA) ha un trial clinico di fase I che utilizza cellule staminali ematopoietiche dal midollo della madre per trattare i bambini nell’utero con alfa talassemia major, un disordine del sangue che è quasi sempre fatale. BrainStorm Cell Therapeutics (CA, USA) sta iniziando una sperimentazione di fase III utilizzando cellule staminali mesenchimali prelevate dal midollo osseo dei pazienti e modificate in laboratorio per aumentare la produzione di fattori neurotropi per sostenere e proteggere i neuroni nei pazienti con SLA. L’Università della California a San Diego sta testando l’anticorpo cirmtuzumab per disabilitare una proteina e quindi rallentare la crescita della leucemia e renderla più vulnerabile ai farmaci anticancro. La Stanford University (CA, USA) sta reclutando pazienti per un trial sulla leucemia dei tumori a cellule B con la terapia cellulare CAR-T che funziona isolando le cellule immunitarie T del paziente e poi ingegnerizzandole geneticamente per riconoscere una proteina sulla superficie delle cellule tumorali e quindi innescare la loro distruzione. Capricor, Inc. (CA, USA) ha completato una sperimentazione di fase II per i pazienti con malattie cardiache associate alla distrofia muscolare di Duchenne utilizzando cellule di donatore derivate dal cuore. La City of Hope (CA, USA) sta reclutando pazienti per una sperimentazione di Fase I in cui cellule progenitrici staminali ematopoietiche autologhe modificate da zinc finger nucleases insieme a dosi crescenti di busalfan saranno applicate a pazienti con HIV/AIDS. Angiocrine Bioscience, Inc. (CA, USA), premio del CIRM per il 50° studio clinico, prevede di testare cellule geneticamente modificate derivate dal sangue del cordone ombelicale per vedere se possono aiutare ad alleviare o accelerare il recupero dagli effetti collaterali tossici della chemioterapia in persone sottoposte a trattamento per il linfoma e altri tumori aggressivi del sangue e dei sistemi linfatici.

Riflessioni

Cosa rivela il profilo dei primi 50 studi clinici del CIRM sui progressi nel campo delle cellule staminali? Il profilo degli studi clinici sostenuti dal CIRM indica che il campo delle cellule staminali pluripotenti si è sviluppato più lentamente di quanto previsto da molti sostenitori della Proposizione 71 nel 2004, che supponevano che la ricerca sulle cellule staminali embrionali umane avrebbe portato rapidamente alla scoperta di nuove terapie. Purtroppo, la pubblicità che circonda le cellule staminali pluripotenti ha spesso esagerato le affermazioni positive e minimizzato le difficoltà di tradurre le cellule staminali pluripotenti in terapie. Il lento progresso dello sviluppo della terapia genica avrebbe dovuto mettere in guardia. Tra il 1989 e il 2015, 2335 studi clinici di terapia genica sono stati completati, in corso o avviati in tutto il mondo, ma solo nel 2012 è stata approvata la prima terapia genica nell’UE e nel 2017 la FDA ha approvato una terapia genica per l’uso negli USA. Le cellule staminali embrionali umane sono state derivate per la prima volta nel 1998 e le cellule staminali pluripotenti indotte umane sono state scoperte inizialmente nel 2007. La prima sperimentazione clinica con cellule staminali embrionali umane è iniziata nel 2009. Pertanto, il piccolo numero di terapie candidate basate su pluripotenti disponibili in California non è sorprendente. Tuttavia, è probabile che questo cambi nel prossimo futuro.

La buona notizia è che i progressi nel portare le terapie basate su cellule staminali pluripotenti negli studi clinici vengono fatti sia in California che altrove. Un’analisi del 2018 sulle recenti tendenze degli studi clinici basati su cellule staminali pluripotenti umane ha documentato 29 studi di questo tipo con terapie derivate da cellule staminali embrionali umane in corso in Francia, Cina, Brasile, Israele, Brasile, Regno Unito, Canada, Corea e Stati Uniti. Ha anche identificato tre studi clinici basati su cellule staminali pluripotenti umane indotte che sono stati condotti in Giappone, Australia e Regno Unito. L’anno scorso sono iniziati ulteriori studi con le cellule staminali pluripotenti, molti dei quali utilizzano cellule staminali pluripotenti indotte, tra cui studi in Giappone per una varietà di applicazioni e uno studio presso la UC San Diego Health che utilizza cellule staminali pluripotenti indotte per la terapia del cancro al colon. Il Giappone, che ha uno schema di approvazione condizionale per i prodotti di medicina rigenerativa, ha accordato un prodotto di trattamento con cellule staminali indotte con approvazione condizionale.

L’analisi di tutte le sovvenzioni CIRM attive a giugno 2019 dall’elenco sul suo sito web indica che CIRM ha molti progetti di ricerca sulle cellule staminali pluripotenti nella sua pipeline. CIRM divide le sue categorie di finanziamento in diverse categorie a seconda della fase di sviluppo. Dei progetti inception discovery stage CIRM finanziati a gennaio 2019, nove stavano usando cellule staminali adulte, nove stavano impiegando cellule staminali pluripotenti indotte, tre stavano esplorando terapie con cellule staminali embrionali umane, un progetto ha coinvolto la programmazione diretta, e l’approccio di un team di ricerca era quello di combinare cellule staminali embrionali umane e staminali pluripotenti indotte. Sommati insieme, 13 dei 23 progetti nella fase di scoperta iniziale stavano esplorando potenziali terapie sviluppate da cellule staminali pluripotenti.

La fase successiva di avanzamento della ricerca, la fase di scoperta della ricerca, aveva un profilo simile. Otto delle sovvenzioni utilizzavano qualche forma di cellula staminale adulta, ma c’era un numero maggiore di progetti che esploravano le applicazioni delle cellule staminali pluripotenti. In questa categoria c’erano otto terapie proposte derivate da cellule staminali embrionali umane. Altri sette sponsor stavano esplorando terapie candidate da cellule staminali pluripotenti indotte, mentre tre combinavano i due tipi di cellule staminali pluripotenti. Le altre iniziative in fase di scoperta stavano studiando l’applicazione di anticorpi monoclonali, cluster beta incapsulati arricchiti, nanoparticelle e programmazione diretta.

I progetti di ricerca sulla traduzione terapeutica sostenuti dal CIRM erano equamente divisi tra quelli che utilizzavano cellule staminali adulte e cellule staminali pluripotenti. Le figure erano quattro progetti di cellule staminali adulte, due iniziative derivate da cellule staminali embrionali umane e due che utilizzano cellule staminali pluripotenti indotte umane.

I progetti preclinici in fase avanzata presumibilmente sulla soglia di cercare l’approvazione della FDA erano ugualmente divisi tra progetti di cellule staminali adulte e pluripotenti. Qui, le cifre erano due applicazioni di cellule staminali adulte e una ciascuno di cellule staminali embrionali umane e cellule staminali pluripotenti indotte umane.

Conclusione

Ora 15 anni dopo l’adozione della Proposizione 71 il CIRM si prepara a chiedere al popolo della California altri 5 miliardi di dollari per sostenere lo sviluppo del campo delle cellule staminali. Se il CIRM riceverà una seconda tornata di finanziamenti dagli elettori della California nel 2020, sarà ben posizionato per continuare il suo ruolo di leadership nel campo delle cellule staminali. Inoltre, sarà in grado di svolgere un ruolo centrale nel portare una serie di terapie a base di cellule staminali pluripotenti attraverso il processo di sperimentazione clinica e si spera che almeno alcune di esse ricevano l’approvazione della FDA.