il sistema cardiovascolare dei mammiferi è una serie di condotti disposti in parallelo e in serie. Il flusso sanguigno attraverso ogni circuito è determinato dalla pressione di perfusione e dal tono vasomotorio nell’organo di destinazione. In generale, il tono vasomotorio è regolato da meccanismi locali modulati da meccanismi autonomici per controllare la pressione di perfusione. Questo articolo affronta l’autoregolazione miogenica e metabolica, le risposte mediate dal flusso e condotte, e il ruolo dei globuli rossi nel controllo locale del flusso sanguigno.

Il sito della regolazione locale del flusso sanguigno è a livello delle arteriole e delle arterie di alimentazione. Come dimostrato da misure sistematiche di micropuntura in vari vasi sanguigni in tutta la vascolarizzazione sistemica (12), la più grande caduta di pressione si verifica tra le arterie di conduzione e i capillari (Fig. 1). Ciò significa che la massima resistenza al flusso sanguigno si verifica nelle arteriole. Il flusso di sangue attraverso un vaso è governato da forze fisiche secondo la legge di Poiseuille, come segue: flusso di sangue = ΔPπr4/8ηl, dove ΔP è il gradiente di pressione attraverso il vaso, r è il raggio del vaso, η è la viscosità e l è la lunghezza del vaso. A causa della quarta potenza del raggio, piccoli cambiamenti nel diametro vascolare possono avere effetti sostanziali sul flusso sanguigno. Per esempio, un aumento del 50% del raggio produce un aumento del 406% del flusso sanguigno e una diminuzione del 50% del raggio produce una diminuzione del 94% del flusso sanguigno.

È importante riconoscere che più tipi di cellule nella parete vascolare influenzano il tono vasomotore. Lo strato avventizio esterno è costituito da nervi perivascolari e dalla matrice extracellulare, che contiene proteine che si sta scoprendo avere un ruolo importante nella funzione del muscolo liscio vascolare. Lo strato intermedio contiene cellule muscolari lisce vascolari che sono orientate perpendicolarmente al lume del vaso (Fig. 2), quindi posizionate in modo da fornire forza circonferenziale. La lamina elastica interna separa lo strato muscolare liscio dall’endotelio. Lo strato interno del vaso sanguigno è composto da cellule endoteliali orientate longitudinalmente per percepire le forze di taglio associate al flusso sanguigno (Fig. 3).

Autoregolazione

Il controllo locale del flusso sanguigno è coperto nella maggior parte dei testi di fisiologia sotto il titolo di autoregolazione del flusso sanguigno. Questo termine può essere usato per descrivere sia i meccanismi miogenici che metabolici che tentano di mantenere un flusso sanguigno costante di fronte a brusche variazioni della pressione sanguigna. Il diagramma di Fig. 4 mostra il comportamento autoregolatorio (18) con diminuzioni acute della pressione sanguigna che causano una diminuzione iniziale del flusso (secondo la legge di Poiseuille) seguita da una dilatazione, che riporta il flusso sanguigno verso il flusso di base. Il ritorno del flusso sanguigno potrebbe essere causato da un accumulo di metaboliti o da meccanismi miogenici. Allo stesso modo, gli aumenti acuti della pressione sanguigna producono un aumento iniziale del flusso seguito da costrizione, che potrebbe essere causata da washout di metaboliti o da meccanismi miogenici.

Autoregolazione miogenica

Una tipica curva miogenica in vitro è mostrata in Fig. 5. In questa arteriola renale, aumenti graduali della pressione intraluminale da 25 a 150 mmHg provocano diminuzioni graduali del diametro del lume del vaso (17). Questo è un processo attivo, indipendente dall’endotelio e dai nervi perivascolari. Quando il Ca2+ viene rimosso dal bagno, l’arteriola si distende passivamente quando è sottoposto agli stessi passi di pressione. La vasocostrizione miogenica comporta la seguente sequenza di eventi (13):

1. Aumento della pressione intraluminale

2. Depolarizzazione del muscolo liscio indotta dallo stiramento

3. Apertura dei canali del Ca2+ legati al voltaggio

4. Aumento globale della concentrazione di Ca2+

5. Fosforilazione della catena leggera della miosina

Il meccanismo di trasduzione dell’aumento della pressione intraluminale è un argomento di intensa ricerca attuale. Una possibilità è l’attivazione di un canale ionico meccanosensibile nella membrana muscolare liscia. Un esempio di questo è mostrato nella Fig. 6, che raffigura una proteina che forma un poro e che è legata alla matrice extracellulare all’esterno della cellula e al citoscheletro all’interno della cellula. Quando alla matrice extracellulare vengono applicate forze meccaniche, il poro viene modificato, permettendo l’afflusso di Na+ e Ca2+ (10).

Due importanti aspetti della reattività miogenica dovrebbero essere evidenziati. Il primo è il corso temporale della risposta. Come mostrato nei dati di un’arteriola del muscolo scheletrico in Fig. 7, dopo un aumento acuto della pressione, c’è stato un aumento meccanico indotto del diametro. C’è voluto quasi 1 minuto prima che il diametro tornasse al livello di base e diversi minuti prima che il diametro si stabilizzasse al suo nuovo diametro più piccolo (30). Il secondo aspetto è che la grandezza della risposta differisce tra le arteriole di organi diversi (9). La Figura 8 mostra un confronto tra le risposte miogeniche dei muscoli cerebrali e scheletrici. Particolarmente notevole è la differenza drammatica nel rapporto del potenziale di membrana e il grado di tono miogenico in questi due tipi di navi (20).

Autoregolazione metabolica

Per più di un secolo, due diverse sfide sono state utilizzate per studiare l’autoregolazione metabolica: iperemia reattiva e iperemia attiva. L’iperemia reattiva è la risposta del flusso sanguigno all’occlusione del flusso sanguigno, mentre l’iperemia attiva è la risposta del flusso sanguigno all’aumento dell’attività metabolica dei tessuti. Un esempio di iperemia reattiva è mostrato nella Fig. 9. Un bracciale della pressione sanguigna intorno al bicipite è stato gonfiato a livelli soprasistolici per vari periodi di tempo. Dopo il rilascio della pressione dal bracciale, la risposta del flusso sanguigno dell’arteria brachiale è stata misurata con tecniche Doppler a ultrasuoni. Come mostrato in Fig. 9, l’aumento di picco del flusso sanguigno era correlato alla durata dell’occlusione (8). Questa osservazione è coerente con la produzione e l’accumulo di metaboliti dal tessuto ischemico, anche se l’identità del metabolita chiave (s) rimane sconosciuto. Va notato, tuttavia, che la dilatazione non può essere attribuita solo a fattori metabolici in quanto può essere prodotta in vasi isolati in assenza di tessuto parenchimale. Koller e Bagi (19) hanno osservato che l’occlusione delle arteriole isolate del muscolo Gracilis potrebbe suscitare cambiamenti nel diametro che imitano il comportamento iperemico reattivo (Fig. 10). È stato suggerito che i meccanismi di controllo miogenico giocano un ruolo dominante nell’iperemia reattiva per occlusioni fino a 30 s (4).

L’iperemia attiva può essere osservata in qualsiasi tessuto in risposta all’aumento dell’attività metabolica. È la caratteristica più evidente del muscolo scheletrico, dove i cambiamenti nell’attività metabolica possono essere drammatici. Come mostrato in Fig. 11, gli aumenti progressivi dell’attività contrattile prodotti da incrementi della velocità di corsa provocano aumenti graduali del flusso sanguigno (21). Le misurazioni del flusso sanguigno con microsfere permettono di determinare le variazioni del flusso sanguigno tra i diversi muscoli, ma ciò che non può essere apprezzato dalle misurazioni del flusso sanguigno con microsfere è quanto velocemente il flusso sanguigno del muscolo scheletrico aumenta all’inizio dell’esercizio. Come mostrato in Fig. 12, il flusso sanguigno può aumentare entro il primo secondo dopo una singola contrazione (6)! Almeno una parte di questo aumento può essere attribuito alla compressione meccanica della parete vascolare, che si verifica a causa dell’aumento della pressione intramuscolare durante la contrazione (7) (Fig. 13). Quindi, i fattori che iniziano l’aumento del flusso sanguigno durante l’esercizio possono essere diversi dai fattori che sostengono l’aumento del flusso sanguigno. Anche se è noto che esiste una relazione lineare tra il flusso sanguigno e il consumo di O2 (5) (Fig. 14), il legame tra i cambiamenti nel consumo di O2 e i cambiamenti nel flusso sanguigno rimane un enigma. Ci sono almeno quattro requisiti che devono essere soddisfatti perché un vasodilatatore sia riconosciuto come responsabile della vasodilatazione metabolica:

1. La sostanza deve essere prodotta dal tessuto parenchimale e accessibile ai vasi di resistenza.

2. L’applicazione topica della sostanza deve provocare una rapida vasodilatazione.

3. La concentrazione interstiziale della sostanza deve essere proporzionale all’aumento del flusso sanguigno.

4. Inibire la produzione della sostanza o la sua interazione con la parete dei vasi dovrebbe ridurre il flusso sanguigno.

C’è un vero e proprio elenco di sostanze che sono state studiate (6). Quella per la quale c’è la prova più forte è il K+. Durante la contrazione muscolare, il K+ si diffonde rapidamente dalla fibra muscolare attraverso i canali K+ voltaggio-dipendenti, il che si traduce in un’elevata concentrazione di K+ nel liquido interstiziale che circonda la vascolarizzazione (Fig. 15) (14). Il rapido aumento della concentrazione di K+ rende questo ione l’unico vasodilatatore di derivazione muscolare studiato fino ad oggi che potrebbe potenzialmente spiegare la risposta iniziale del flusso sanguigno alle contrazioni. Le arteriole del muscolo scheletrico dimostrano una dilatazione correlata alla dose nell’intervallo fisiologico delle concentrazioni di K+ osservate nell’interstizio muscolare (Fig. 16) (23). Soprattutto, prove recenti hanno dimostrato che inibire il rilascio di K+ dal muscolo scheletrico attenua la dilatazione osservata all’inizio del periodo di contrazione (Fig. 17) (1).

Risposte flusso-mediate

Già nel 1933, fu dimostrato che un’infusione di vasodilatatori poteva produrre vasodilatazione nella parte a monte del vaso sanguigno che non era esposta al vasodilatatore (24). Studi successivi hanno dimostrato che un aumento dello shear stress causato dall’aumento del flusso sanguigno è percepito dalle cellule endoteliali, che producono vasodilatazione attraverso il rilascio di mediatori solubili alle cellule muscolari lisce adiacenti (Fig. 18). L’entità della dilatazione mediata dal flusso varia tra i vasi di diversi organi e i vasi di diverse dimensioni. La Figura 19 mostra la maggiore dilatazione nelle arteriole 1A del muscolo gastrocnemio rispetto alle arteriole 1A del muscolo soleo (27). Non è noto se la differenza osservata nella grandezza della dilatazione mediata dal flusso sia dovuta a profili metabolici diversi dei due gruppi di muscoli. Anche mostrato in Fig. 19 è l’andamento temporale della dilatazione indotta da un aumento del flusso. La risposta lenta è particolarmente evidente nelle arteriole del soleo, dove la dilatazione minima è stata osservata 30 s dopo l’inizio del flusso elevato. Il lento corso del tempo della risposta è anche prontamente osservato in arterie di condotti di esseri umani (Fig. 20) (22). Dopo il rilascio dell’occlusione dell’avambraccio (a valle), lo shear stress (principalmente una funzione della velocità del sangue) raggiunge un picco precoce con un picco più lento in evoluzione del diametro, che è ritardato di ∼40 s. Vale anche la pena notare che l’ampiezza della dilatazione è ∼6% rispetto al 30-60% nelle arteriole del muscolo scheletrico (Fig. 19), evidenziando così l’influenza delle dimensioni del vaso sulla grandezza della dilatazione mediata dal flusso.

Risposte condotte

Le risposte vasomotorie condotte (note anche come risposte propagate) coordinano la distribuzione del flusso sanguigno nelle reti vascolari. Anche se la diffusione elettrotonica dei segnali attraverso le giunzioni di gap sembra essere la modalità primaria di segnalazione lungo la parete del vaso, potrebbe non essere l’unica modalità. Sperimentalmente, questo principio è dimostrato dalla microiniezione o microiontoforesi di una sostanza chimica in piccole quantità in un punto discreto della parete del vaso e osservando il diametro del vaso in un altro sito nella direzione a monte (25). Sia la vasodilatazione che la vasocostrizione possono essere condotte lungo la parete del vaso. La figura 21 mostra che l’applicazione di acetilcolina alla parete del vaso ha avviato l’iperpolarizzazione sia delle cellule endoteliali che delle cellule muscolari lisce, portando alla dilatazione locale. Oltre alla dilatazione al sito condotto 530 μm di distanza, iperpolarizzazione è stato osservato in entrambe le cellule endoteliali e cellule muscolari lisce. Applicazione di norepinefrina alla parete del vaso (Fig. 22) iniziato depolarizzazione del muscolo liscio con nessun cambiamento nel potenziale di membrana nelle cellule endoteliali sia nei siti locali e condotto. Così, questi esperimenti indicano che il segnale per le risposte condotte può essere condotto lungo le cellule endoteliali, lungo le cellule muscolari lisce, o entrambi (29).

Sono risposte condotte solo una curiosità di laboratorio? La valutazione del significato funzionale di questo meccanismo richiede una dimostrazione che l’abolizione delle risposte condotte comprometta la normale risposta del flusso sanguigno a qualche sfida fisiologica. Esperimenti di due laboratori hanno indicato che le risposte condotte sono essenziali per la piena espressione dell’iperemia attiva. Blocco delle risposte condotte da saccarosio ad alta osmolarità (2) o danno colorante luce delle cellule endoteliali (26) (Fig. 23) praticamente abolito diametro modifiche alla contrazione muscolare. Questi risultati dimostrano l’importanza funzionale della vasodilatazione condotta.

Cellule rosse

Un’ipotesi intrigante avanzata negli ultimi anni è che i globuli rossi, in virtù del rilascio di una sostanza vasodilatatrice durante la deossigenazione, potrebbero regolare la propria distribuzione. Questo modulerebbe teoricamente la perfusione microvascolare in risposta ai cambiamenti temporali della domanda metabolica. Una sostanza il cui rilascio è correlato alla desaturazione dell’emoglobina è l’ATP. Bergfeld e Forrester (3) hanno dimostrato per la prima volta che l’ATP veniva rilasciato dagli eritrociti umani in risposta a una breve esposizione all’ipossia. Il fatto che l’aumento di ATP fosse più strettamente correlato alla percentuale di emoglobina ridotta rispetto alla Po2 ha suggerito che il rilascio di ATP può essere legato alla molecola di emoglobina (Fig. 24) (15). Il modello descritto da Ellsworth et al. (11) è mostrato pittoricamente nella Fig. 25. La deossigenazione causa il rilascio di ATP dal globulo rosso attraverso un processo legato alle proteine G, all’adenil ciclasi e alla CFTR. L’ATP agisce sui recettori P2Y dell’endotelio, che rilasciano un secondo messaggero per causare il rilassamento della muscolatura liscia. Un paradigma analogo è stato promulgato per l’ossido nitrico (NO) da Stamler e soci (28). NO legato all’emoglobina come nitrosoemoglobina viene rilasciato durante la deossigenazione. Questo produce vasodilatazione attraverso l’attivazione diretta della guanilato ciclasi nelle cellule muscolari lisce. Quindi, il controllo locale del flusso sanguigno potrebbe coinvolgere sostanze (ATP o NO) rilasciate dai globuli rossi. Sebbene non siano state fornite prove definitive, questo meccanismo potrebbe contribuire all’autoregolazione metabolica.

Tutti questi meccanismi di controllo locale sono integrati per fornire un flusso sanguigno appropriato per soddisfare le esigenze dei tessuti. Come sottolineato da Jasperse e Laughlin (16), l’importanza relativa di ciascuno varia lungo l’albero vascolare. Questo principio è mostrato schematicamente nella Fig. 26. Per esempio, le risposte miogeniche e metaboliche sono maggiori nelle arteriole più piccole, mentre la dilatazione mediata dal flusso è più importante nelle arteriole più grandi che in quelle più piccole. Come indicato in precedenza, si dovrebbe anche tenere a mente che questi meccanismi di controllo locale variano per quanto riguarda il corso del tempo e tra i tessuti.

Sommario

Il diametro arteriolare locale influenza il flusso sanguigno negli organi e la pressione sanguigna sistemica. Tutti i tipi di cellule nella parete dei vasi sanguigni possono influenzare il diametro dei vasi. L’influenza dei meccanismi di controllo locali (comprese le risposte miogeniche, metaboliche, mediate dal flusso e condotte) varia nel tempo, da tessuto a tessuto e tra le generazioni di vasi.

Nessun conflitto di interessi, finanziario o altro, è dichiarato dagli autori.