Introduzione

Nel 2003 la Drug Enforcement Agency ha rilevato per la prima volta il levamisolo nei panetti di cocaina. Nel 2008 i funzionari di Alberta, Canada, hanno identificato un gruppo di casi inspiegabili di agranulocitosi legati alla cocaina contaminata con levamisolo. Il levamisolo è un farmaco veterinario usato principalmente per trattare le infestazioni da vermi nel bestiame. Può essere facilmente acquistato in tutto il mondo in varie forme (compresse, gel, soluzioni, paste e polveri). Il levamisolo, il levo enantiomero del tetramisolo, è stato originariamente sviluppato come agente antielmintico. Il levamisolo è approvato dalla United States Food and Drug Administration come chemioterapia adiuvante, con 5-fluorouricil, per il trattamento del cancro al colon. Poiché ha proprietà immunostimolanti e immunomodulanti, il levamisolo è stato usato anche per il trattamento di vari disturbi autoimmuni (artrite reumatoide, artrite reumatoide giovanile e sindrome nefrosica) e tumori (seno e polmone). Si pensa che il levamisolo aumenti l’attivazione e la proliferazione delle cellule T, la mobilità dei neutrofili, l’aderenza e la chemiotassi. Si pensa anche che aumenti la formazione di anticorpi contro vari antigeni. Sfortunatamente, agisce anche come aptene e scatena una reazione immunitaria causando l’opsonizzazione e la distruzione dei globuli bianchi.

Presentazione del caso

Buchanan JA, et al. J Med Toxicol 2011; 29:299 – 303

Un uomo di 49 anni si è presentato al dipartimento di emergenza per febbre, brividi, malessere generale, debolezza e lesioni nere sulle orecchie. La sua storia era solo degna di nota per l’uso cronico di cocaina. I segni vitali hanno rivelato: Pressione 140/90, temperatura 38,7 gradi Celsius, frequenza cardiaca 120 e saturazione di ossigeno del 96% su RA. Era un po’ agitato all’esame fisico ed è stato notato che aveva lesioni necrotiche su entrambe le orecchie (vedi foto).
I suoi esami di laboratorio hanno rivelato un test immunologico tossicologico delle urine positivo per la cocaina e un emocromo completo che dimostra un’agranulocitosi di 19 cellule/mm3. Si è ripreso dopo una terapia antibiotica, un trattamento con filgastrim (fattore stimolante le colonie di granulociti, G-CSF) e la gestione della ferita. La sua pipa da crack è stata acquisita in un secondo momento dalla Drug Enforcement Agency e la cocaina residua è risultata positiva anche al levamisolo.

Domande

1. Che cos’è il levamisolo?
2. Perché il levamisolo è un buon agente “tagliante”?
3. Quali sono le 3 presentazioni cliniche classiche della cocaina adulterata con levamisolo?

Epidemiologia

Milioni di persone usano cocaina ogni mese negli Stati Uniti. La DEA ha rilevato per la prima volta il levamisolo nei panetti di cocaina nel 2003. Nel 2008 il 30%-44% dei pezzi di cocaina esposti erano adulterati. A gennaio 2010, secondo il drug intelligence brief, il 73,2% dei reperti di cocaina sequestrati conteneva levamisolo. In diversi studi recenti in tutto il paese il tasso di contaminazione è variato da circa il 40% a quasi il 90%. La contaminazione è stata recentemente descritta anche nei paesi europei.

Patofisiologia

Un agente “da taglio” è un adulterante usato per aumentare il peso o il volume del prodotto farmaceutico e spesso pensato per modificare o aumentare l’effetto della droga. La dipendenza è complessa e modulata dai sistemi ormonali della dopamina e della melanina-concentrazione nelle regioni mesolimbiche e del nucleo accumbens del cervello. Nei modelli animali, il levamisolo aumenta la dopamina nell’ipotalamo, nello striato e nel mesencefalo. Si pensa anche che aumenti l’attività simpatica periferica, la neurotrasmissione centrale e che formi metaboliti simili alle anfetamine. Il levamisolo è un eccellente agente di “taglio” perché è bianco, economico, in polvere, facilmente acquistabile, e si pensa che aumenti gli effetti euforici della cocaina. Gli studi hanno dimostrato che ci può essere una predisposizione genetica per lo sviluppo di agranulocitosi/vasculite in quegli individui che sono HLA-B27 positivi o hanno antigeni HLA di classe 1. I pazienti possono anche sviluppare anticorpi antinucleari o anticorpi anti-citoplasma neutrofilo che li rendono a rischio. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato agranulocitosi lo hanno fatto dopo aver fumato cocaina, e il 50% dei pazienti ha avuto più di un episodio di agranulocitosi.

Diagnosi

La diagnosi si basa solitamente sulla presentazione clinica e sui principali risultati dell’esame fisico e di laboratorio. I principali test di laboratorio che possono essere eseguiti in ospedale includono la conta completa delle cellule del sangue con differenziale, lo screening tossicologico delle urine per i metaboliti della cocaina, la biopsia del midollo osseo se indicata clinicamente, poiché non tutti i pazienti avranno agranulocitosi e/o lesioni necrotiche contemporaneamente. Ci sono state anche segnalazioni di iponatriemia e lesioni renali acute; quindi il controllo di un pannello chimico in questi pazienti è anche ragionevole. Il levamisolo può essere testato tramite GC/MS su urina e plasma presso i dipartimenti locali di salute pubblica, i laboratori di riferimento e i laboratori criminali, ma questo di solito richiede alcuni giorni per ottenere i risultati nella maggior parte dei contesti clinici. Le urine devono essere positive per il metabolita della cocaina (benzoilecgonina).

Trattamento

Le linee guida per il trattamento si basano solo sull’esperienza clinica, sulle serie di casi e sui case report poiché non sono state pubblicate o universalmente approvate revisioni sistematiche o terapie specifiche. L’agranulocitosi può essere arrestata dalla cessazione dell’uso di cocaina, dal G-CSF per la neutropenia grave (spesso non necessario perché i conteggi di solito migliorano entro 5-10 giorni), dalla biopsia del midollo osseo per l’incertezza clinica e dagli antibiotici appropriati per i segni clinici di infezione. La vasculite cutanea può essere trattata con la cessazione della cocaina, antibiotici per i segni di infezione, eventualmente corticosteroidi, e consultazione di chirurgia plastica se la necrosi è profonda. Se un paziente presenta una leucoencefalopatia che si pensa sia collegata alla cocaina contaminata con levamisolo, l’individuo deve essere trattato con la cessazione della cocaina, corticosteroidi, immunoglobulina endovenosa (IVIG), plasmaferesi e possibilmente ossigenoterapia iperbarica.

Discussione delle domande sul caso

1. Che cos’è il levamisolo?
   Risposta: Il levamisolo è un farmaco veterinario usato principalmente per trattare le infestazioni da vermi nel bestiame. È stato anche usato sperimentalmente e storicamente per trattare vari disturbi autoimmuni e tumori negli esseri umani. Più recentemente è stato usato come adulterante nella cocaina.
2. Perché il levamisolo è un buon agente di “taglio”?
   Risposta: Il levamisolo è un eccellente agente di “taglio” perché è bianco, economico, disponibile in polvere, facilmente acquistabile, e si pensa che aumenti gli effetti euforici della cocaina.
3. Quali sono le 3 presentazioni cliniche classiche del levamisolo? Anche se pochi individui svilupperanno tossicità, i medici e i centri antiveleni devono essere consapevoli di esso come eziologia per i pazienti che presentano agranulocitosi inspiegabile, vasculite o leucoencefalopatia.