CMV Retinitis
da Marissa Larochelle, MD il 22 ottobre 2020.
La retinite da Citomegalovirus (CMV) è un’infezione opportunistica legata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) che può portare alla cecità. La retinite da CMV si è verificata con maggiore frequenza prima dell’avvento della terapia antiretrovirale, ma da allora è diminuita nei paesi ben sviluppati, anche se rimane ancora una condizione prevalente nei paesi in via di sviluppo. Si tratta di una retinite virale che può essere vista anche in pazienti immunodepressi per altre ragioni oltre all’AIDS.
Malattia
La retinite da Citomegalovirus (CMV) è un’importante malattia oculare associata all’AIDS. È un’infezione retinica a tutto spessore che può portare a necrosi e rotture e distacchi della retina.
Eziologia
La retinite da CMV è causata dal citomegalovirus, un virus a doppio filamento di DNA della famiglia degli herpesviridae. È spesso associata all’HIV/AIDS ed era estremamente rara prima dell’epidemia di AIDS. È anche associato a una grave immunosoppressione da chemioterapia e a condizioni autoimmuni che richiedono immunomodulatori.
Fattori di rischio
I fattori di rischio includono l’HIV, la conta dei CD4 inferiore a 50, o una grave immunosoppressione sistemica. Rapporti recenti hanno anche dimostrato che l’immunosoppressione oculare locale può essere un fattore di rischio per la retinite da CMV. Ci sono stati anche casi di retinite da CMV in assenza di immunosoppressione.
Patologia generale
Le cellule infette mostrano patognomoniche inclusioni citomegaliche con grandi corpi intracellulari eosinofili. La microscopia elettronica può mostrare le tipiche particelle del virus all’interno delle cellule infettate. L’istopatologia mostra necrosi retinica a tutto spessore che alla fine viene sostituita da tessuto cicatriziale atrofico, vasculite coagulativa e coroidite.
Patofisiologia
Il CV raggiunge la retina per via ematogena e infetta l’endotelio vascolare che poi si diffonde alle cellule retiniche. L’alterazione della funzione delle cellule CD4 permette una replicazione incontrollata del CMV.
Prevenzione primaria
La retinite da CMV è diminuita in incidenza e prevalenza dall’avvento della HAART. L’incidenza è diminuita del 55-99% e le probabilità di progressione si sono ridotte del 50% con la HAART. La sopravvivenza è migliorata da 0,65 anni a più di 1 anno.
I pazienti con conta dei CD4 inferiore a 50 cellule/mm3 dovrebbero essere visitati almeno ogni 3 mesi per lo screening della retinite da CMV, poiché la retinite attiva è tipicamente asintomatica.
Diagnosi
La diagnosi è in gran parte clinica basata sui classici risultati retinici e su una condizione immunosoppressiva come l’HIV; tuttavia, l’analisi della reazione a catena della polimerasi (PCR) del vitreo o dell’acquoso può sostenere ulteriormente la diagnosi. La differenziazione dalla necrosi retinica acuta/ARN è vitale perché il trattamento è diverso.
Storia
I pazienti presentano una diminuzione dell’acuità visiva e floaters. Alcuni possono presentare luci lampeggianti (fotopsie) o punti ciechi (scotomi). Uno studio ha mostrato che il 54% era asintomatico.
Esame fisico
L’esame fisico mostra lesioni retiniche giallo bianche che spesso iniziano in periferia e seguono la vascolarizzazione centripeta. Tuttavia, può iniziare nel segmento posteriore. I risultati classici sono emorragie retiniche con un aspetto biancastro e granulare della retina. Ogni lesione ha la massima attività nei bordi. I segni vitreali dell’infiammazione possono essere minimi poiché la maggior parte dei pazienti sono gravemente immunodepressi. Il CMV molto precoce può assomigliare a macchie di cotone, ma con lesioni più grandi di 750 µm, il CMV deve essere considerato. Sono stati descritti tre modelli tipici: un modello granulare, un aspetto fulminante/emorragico o un’angiite a “ramo glassato”.
Il distacco retinico ematogeno si verifica in circa un terzo dei pazienti quando è coinvolto più del 25% della retina. La presenza di precipitati cheratici concomitanti in modo stellato può anche suggerire un’uveite da CMV.
Signs
La retinite da CMV può presentarsi come: 1. Fulminante – necrosi emorragica su lesioni retiniche bianche/gialle torbide. Possono essere centrate intorno alla vascolarizzazione. 2. Granulare – Si trova più spesso nella periferia retinica con poca o nessuna necrosi ed emorragia. 3. Perivascolare – La classica angiite “ramo smerigliato” che mostra lesioni bianche che circondano i vasi retinici.
Sintomi
La maggior parte dei pazienti sono asintomatici, ma possono avere floaters, flash (fotopsie), punti ciechi (scotomi). Dolore e fotofobia non sono comuni.
Diagnosi clinica
La diagnosi clinica è fatta sulla storia e sui classici reperti retinici.
Zone retiniche della retinite da CMV
- Zona 1- 1 diametro del disco intorno al disco e 2 diametro del disco intorno alla fovea: Immediatamente minacciosa per la vista
- Zona 2- Anteriore alla zona 1 e posteriore alle ampolle della vena del vortice
- Zona 3- Periferica alla zona 2
Procedure diagnostiche
Le procedure diagnostiche possono includere un prelievo acquoso o vitreo per testare il CMV e altri herpes virus.
Test di laboratorio
Nei casi di retinite sconosciuta, può essere fatto un prelievo acquoso o vitreo e l’analisi PCR per il CMV. Gli anticorpi sierologici per il CMV non hanno dimostrato di essere utili nella diagnosi di retinite da CMV – un titolo anticorpale CMV positivo riflette l’esposizione precedente ma non diagnostica la retinite in modo specifico, e un titolo anticorpale CMV negativo non elimina completamente la possibilità di retinite da CMV, poiché i pazienti che sono immunodepressi possono non montare titoli adeguati.
Diagnosi differenziale
Il CMV precoce può assomigliare a macchie di cotone. Può essere confusa con la retinopatia da HIV, che in realtà è più comune della retinite da CMV. La retinopatia da HIV si verifica nel 50-70% dei pazienti ed è caratterizzata da emorragie intraretiniche, macchie di cotone e microaneurismi. Per le piccole lesioni che sono difficili da differenziare dalle macchie di cotone, dovrebbero essere eseguiti esami seriali, che mostreranno l’ingrandimento delle lesioni da CMV. L’immunosoppressione deve essere trattata come uno spettro; alcuni pazienti sono più immunosoppressi di altri. Nei casi di immunosoppressione minore, la retinite da CMV può presentarsi come sindrome da necrosi retinica acuta (ARN), ma segue un decorso cronico simile alla retinite da CMV, il che può causare una diagnosi errata.
Gestione
La gestione è in gran parte basata sui farmaci antivirali endovenosi (IV), orali e intravitreali. I corticosteroidi topici possono essere usati per trattare l’infiammazione della camera anteriore. La gestione dipende anche dalla HAART nei pazienti HIV positivi.
I pazienti devono essere avviati a una terapia di induzione ad alta dose, seguita da una terapia di mantenimento continua fino a quando la conta dei CD4 aumenta, la HAART è terapeutica e la retinite da CMV non mostra alcuna progressione.
Trattamento generale
Ci sono almeno 8 opzioni per la terapia della retinite da CMV.
- Valganciclovir orale
- Ganciclovir endovenoso
- Foscarnet endovenoso
- Cidofovir endovenoso
- Dispositivo intraoculare di ganciclovir
- Ganciclovir intravitreale
- Leflunomide orale
- Letermovir orale
Mielosoppressione – L’uso concomitante di Granulocyte-Monocyte Colony Stimulating Factor (GM-CSF) può aiutare a ridurre questo rischio. Trombocitopenia si verifica nel 5-10% dei pazienti. Potenzialmente embriotossico (interrompere l’allattamento).
Disfunzione renale con anomalie elettrolitiche. Aumentato rischio di convulsioni. Anemia.
Fino al 50% dei pazienti che assumono cidofovir possono avere ipotonia oculare e uveite anteriore. Disfunzione renale.
Terapia medica
La terapia di prima linea è generalmente valganciclovir orale, che è un pro-farmaco del ganciclovir. La dose di induzione è di 900 mg due volte al giorno per 21 giorni seguita da un mantenimento di 900 mg al giorno. Il valganciclovir ha una maggiore biodisponibilità rispetto al ganciclovir orale e non richiede la somministrazione per via endovenosa, rendendolo uno dei preferiti dai pazienti e dai medici. Tuttavia, il costo della terapia è alto e la compliance del paziente può essere un problema soprattutto nei paesi in via di sviluppo. Dovrebbe essere evitato se l’emoglobina è <8gm%, la conta assoluta dei neutrofili è inferiore a 500 cellule/µL, e la conta delle piastrine è inferiore a 25.000/µL.
Il ganciclovir per via endovenosa viene somministrato a 5 mg/kg due volte al giorno per due o tre settimane come terapia di induzione, seguita da infusioni giornaliere di 5 mg/kg. Questo può essere piuttosto ingombrante per i pazienti.
Foscarnet è dato a 90 mg/kg due volte al giorno per due settimane seguito da una terapia di mantenimento di 90-120 mg/kg al giorno tramite infusione IV.
Cidofovir ha un’emivita più lunga e può essere somministrato settimanalmente durante l’induzione seguita da una terapia di mantenimento bisettimanale. La dose è di 5 mg/kg alla settimana durante l’induzione e di 5 mg/kg ogni due settimane durante il mantenimento. Il cidofovir può causare una grave nefrotossicità, quindi è tipicamente somministrato con idratazione salina e terapia probenecidica ad alte dosi.
Il ganciclovir orale può essere considerato per la terapia di mantenimento, ma la regressione e il coinvolgimento dell’altro occhio sono più frequenti.
Ganciclovir intravitreale, foscarnet, o cidofovir possono essere considerati per la gestione a breve termine.
Altre opzioni per la terapia sono leflunomide orale e letermovir orale. Queste terapie sono usate molto meno spesso ma sono state efficaci in pazienti che stanno sperimentando effetti collaterali di altri farmaci.
| Droga | Dose di induzione | Dose di mantenimento | Tossicità maggiore |
|---|---|---|---|
| Valganciclovir | 900 mg PO BID per 21 giorni | 900 mg al giorno | Mielosoppressione |
| Ganciclovir | 5 mg/kg IV BID per 14-21 giorni | 5 mg/kg IV al giorno | Mielosoppressione |
| Foscarnet | 90 mg/kg IV BID per 14 giorni | 90-120 mg/kg IV al giorno | Disfunzione renale, anomalie elettrolitiche, convulsioni |
| Cidofovir | 5 mg/kg IV settimanale per 14 giorni | 5 mg/kg IV ogni due settimane | Ipotonia, uveite anteriore, nefrotossicità (somministrare idratazione salina e probenecid contemporaneamente) |
In pazienti con lesioni immediatamente pericolose per la vista (lesioni vicine alla macula o alla testa del nervo ottico), iniezione intravitreale di ganciclovir (2mg/iniezione) o foscarnet (2.4 mg o 1,2 mg /iniezione) o fomvirsen 330 microgrammi, o cidofovir 20microgrammi con terapia sistemica concomitante può essere fatto.
La retinite da MCV può diventare resistente ai farmaci più a lungo dura la durata del trattamento. La resistenza può essere causata dall’immunosoppressione dopo trapianti di organi o di cellule staminali ematopoietiche, dove in particolare è stata riportata resistenza al ganciclovir e al valganciclovir.
Follow up medico
A seconda del farmaco usato, saranno necessari conteggi completi del sangue, analisi chimiche e controlli della pressione intraoculare. Gli esami oculistici dilatati devono essere eseguiti inizialmente almeno settimanalmente, poi 2 settimane dopo la terapia d’induzione, e in seguito mensilmente finché il paziente è in trattamento anti-CMV. Le fotografie del fundus possono essere utili per rilevare una ricaduta precoce.
I pazienti devono essere seguiti in una clinica HIV appropriata con conteggio dei CD4 e studi della carica virale.
Chirurgia
L’unica gestione chirurgica iniziale comporta il posizionamento intravitreale di dispositivi intraoculari di ganciclovir. Hanno un profilo di rischio relativamente basso e possono durare 6-8 mesi. Tuttavia, non offrono alcuna protezione all’altro occhio. Inoltre questi impianti non sono facilmente disponibili.
La chirurgia può anche essere eseguita per le complicazioni della retinite che includono distacchi retinici regmatogeni.
Seguimento chirurgico
Cercare le complicazioni dell’olio di silicone specialmente la cataratta e il glaucoma. Molti pazienti sono orbi e l’olio di silicone può dover essere lasciato per un lungo periodo.
Complicazioni
La complicazione più grave della terapia per la retinite da CMV, oltre a quelle elencate sopra dovute ai farmaci è l’uveite da recupero immunitario (IRU). Poiché i conteggi dei CD4 aumentano con la HAART, si presume che le reazioni agli antigeni del CMV causino un’uveite anteriore o intermedia. L’edema maculare cistoide e le membrane epiretiniche sono anche potenziali complicazioni dell’IRU. Anche la cataratta capsulare posteriore, la vitreoretinopatia proliferativa e la neovascolarizzazione del nervo ottico sono possibili complicazioni. La terapia HAART può anche smascherare la retinite da CMV in un paziente senza precedente malattia da CMV (smascherando la retinite da CMV-immune di recupero (IRR)) o può causare un peggioramento della retinite da CMV nota (CMV-IRR paradossale).
La retinite da CMV che coinvolge > il 25% della retina può portare a distacchi retinici regmatogeni da rotture che si verificano vicino alla retina sottile e necrotica. Le lesioni retiniche anteriori periferiche sono associate a un aumento del rischio di distacco di retina, a causa dell’aderenza anteriore della base vitrea.
Prognosi
La prognosi era quasi uniformemente fatale prima dell’avvento della HAART. Ora la prognosi è molto migliore, ma anche con la HAART e la terapia anti-CMV, la mortalità è ancora maggiore dopo la diagnosi di retinite da CMV.
La prognosi per i pazienti con o senza infezione da HIV, immunosoppressione corticosteroidea e altri fattori di rischio ha tutti esiti visivi simili. Il fattore più forte associato a esiti visivi peggiori per tutti i pazienti è il distacco di retina.
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