Le ipotesi della catecolamina rimangono importanti per la depressione e la mania

L’ipotesi della carenza di norepinefrina della depressione aveva diverse radici: una osservazione riguardava l’alcaloide naturale reserpina. I trattamenti con la reserpina erano stati usati in India per secoli come trattamento per le malattie mentali. A partire dagli anni ’50, la reserpina fu usata più ampiamente per il trattamento dell’ipertensione e della schizofrenia. Si è notato che, in alcuni pazienti, la reserpina ha causato una sindrome simile alla depressione. Anche gli animali a cui veniva somministrata la reserpina sviluppavano una sindrome simile alla depressione, consistente in sedazione e ritardo motorio. Successivamente, è stato dimostrato che la reserpina ha causato l’esaurimento delle riserve presinaptiche di NE, 5-HT e DA. Mentre ora si riconosce che la depressione è relativamente rara dopo la somministrazione di reserpina, il farmaco ha avuto un ruolo chiave nello sviluppo della psicofarmacologia ed è stato un potente impulso allo studio della biochimica dei neuroregolatori nel cervello.

In contrasto con la reserpina, iproniazid, un composto sintetizzato negli anni ’50 per il trattamento della tubercolosi, è stato riportato per produrre euforia e comportamento iperattivo in alcuni pazienti. È stato trovato per aumentare le concentrazioni cerebrali di NE e 5-HT inibendo l’enzima metabolico MAO. L’iproniazide e altri inibitori MAO si dimostrarono presto efficaci nell’alleviare la depressione.

Le azioni cliniche e cellulari degli antidepressivi triciclici, come l’amitriptilina, furono considerate a sostegno dell’ipotesi monoaminica dei disturbi dell’umore. Questi farmaci, derivanti da una modifica del nucleo fenotiazina, sono stati trovati per alleviare la depressione in modo coerente, così come gli inibitori MAO. La loro principale azione cellulare è quella di bloccare la ricaptazione da parte dei terminali presinaptici dei trasmettitori monoaminici, aumentando così, presumibilmente, la concentrazione di monoamine disponibili per interagire con i recettori sinaptici. Così, le azioni della reserpina, degli inibitori MAO e dei triciclici sono state inizialmente ritenute coerenti nel sostenere l’ipotesi della monoammina.

Sono però sorte delle incongruenze. Le attività farmacologiche di diversi altri composti clinicamente efficaci sono difficili da conciliare con l’ipotesi della monoammina. Diversi agenti antidepressivi non inibiscono significativamente le MAO o bloccano la ricaptazione delle monoammine. L’agente antimaniacale litio (discusso di seguito) può anche essere usato per trattare la depressione, ma non aumenta cronicamente le concentrazioni sinaptiche di monoammine. Al contrario, la cocaina, un potente inibitore della ricaptazione delle monoamine, non ha attività antidepressiva.

Un esame più dettagliato delle azioni della reserpina, degli inibitori MAO e dei triciclici rivela anche delle incongruenze tra le loro azioni. La reserpina induce la depressione solo nel 6% circa dei pazienti, un’incidenza abbastanza simile all’incidenza stimata della depressione nella popolazione generale. Ancora più importante, gli effetti cellulari degli inibitori MAO e degli antidepressivi triciclici sulle catecolamine sono immediati, ma i loro effetti antidepressivi clinici si sviluppano abbastanza lentamente, generalmente in 2-6 settimane.

I tentativi di misurare direttamente i cambiamenti nelle concentrazioni di monoamine nel cervello nei disturbi dell’umore hanno fornito risultati intriganti ma incoerenti. Inizialmente, gli investigatori si sono concentrati sulla misurazione del metabolita della catecolamina 3-metossi-4-idrossifenilglicole (MHPG), nelle urine e nel CSF. Le prime evidenze suggerivano che c’erano diminuite concentrazioni di MHPG urinario nei pazienti depressi e aumentate nei pazienti maniacali, ma i rapporti successivi non hanno confermato questo. Questo non è del tutto sorprendente in quanto è ormai noto che MHPG urinario è un cattivo indicatore del turnover di NE del SNC perché il SNC contribuisce solo il 20% del contenuto urinario di MHPG. Inoltre, le concentrazioni di MHPG sono sostanzialmente influenzate dall’attività fisica, che spesso non era ben controllata negli studi di ricerca. Concentrazioni di MHPG nel CSF, che può rappresentare una misura più diretta della funzione NE del cervello, sono stati generalmente trovati per essere inalterato in disturbi dell’umore, anche se questo rimane un settore controverso (vedi capitolo 12).