Issues of Concern

Neurological Medications

Medications for neurologic conditions are among the drugs with the highest teratogenic potential. Una delle categorie di farmaci più comunemente prescritti alle donne incinte è quella dei farmaci antiepilettici (AED), usati principalmente per prevenire le crisi, ma anche per il dolore neuropatico, le emicranie e i disturbi psichiatrici. I DAE a basse dosi possono causare difetti cognitivi e, in dosi più elevate, causare malformazioni strutturali. Il fenobarbital, un induttore dei geni CYP450 2B e 3A, a livello molecolare, produce radicali liberi e provoca la trasversione delle basi del DNA mentre macroscopicamente, provoca una crescita alterata, sviluppo motorio e mortalità fetale. Il valproato rappresenta una minaccia teratogena maggiore rispetto agli altri AED e potenzialmente può alterare lo sviluppo del feto. Può portare ad anomalie cardiache, difetti del tubo neurale, spina bifida dominante e ritardo nello sviluppo. Può anche causare la sindrome fetale da valproato, una rara condizione clinica che consiste in caratteristici dismorfismi facciali legati all’esposizione al valproato, anomalie degli arti, palatoschisi e difetti del tratto urinario. La teratogenicità dell’acido valproico si esercita attraverso le azioni inibitorie del folato e dell’istone deacetilasi, attraverso un maggiore accumulo nella circolazione embrionale, così come attraverso la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS). La carbamazepina è utile per il trattamento dell’epilessia e del disturbo bipolare durante la gravidanza. La carbamazepina viene metabolizzata in carbamazepina-10, 11-epoxide, danneggia il DNA e potrebbe essere associata a difetti craniofacciali, QI anomalo e ritardo della crescita. La lamotrigina, un nuovo farmaco antiepilettico, è stato stabilito come lo stabilizzatore dell’umore più sicuro durante la gravidanza, anche se comporta un aumento del rischio di malformazioni facciali nei feti, specialmente la spaccatura del viso. Quando il feto subisce l’esposizione in utero alla fenitoina, aumenta il rischio di sviluppare la sindrome fetale da fenitoina (FHS), caratterizzata da deficit di crescita, ritardo mentale, pieghe epicantiche, ipertelorismo e un naso corto con narici antevertite. La fenitoina viene bioattivata dalla prostaglandina H sintasi embrionale in un radicale libero, con conseguente danno ossidativo al DNA. Il topiramato è un farmaco usato per l’epilessia e l’emicrania, ed è stato collegato all’ipospadia e alle fessure orali dei neonati, specialmente nelle donne incinte che hanno ricevuto dosi più elevate.

Medicinali antimicrobici

Gli antimicrobici sono tra i farmaci più generosamente prescritti durante la gravidanza e l’allattamento. Quindi, i clinici dovrebbero dimostrare grande attenzione alla dose e al tipo di farmaco somministrato alle donne incinte, a causa delle alterazioni farmacocinetiche durante questo periodo e del potenziale danno che potrebbero rappresentare per il feto. Principalmente, il cloramfenicolo è un farmaco batteriostatico che si lega alla subunità 50s dei ribosomi procarioti e quindi interferisce con la sintesi proteica. Secondo i dati disponibili sulla tossicità del cloramfenicolo per i feti e i neonati, esiste un pericolo potenziale di soppressione del midollo osseo in proporzione diretta alla dose. Inoltre, può portare allo sviluppo della sindrome del bambino grigio, una sindrome caratterizzata da dilatazione addominale, vomito, ipotermia, cianosi e colore grigio della pelle del bambino. Questa sindrome ha un’alta prevalenza tra i neonati prematuri a causa della loro ridotta capacità di metabolismo renale ed epatico (principalmente glucuronidazione) del cloramfenicolo.

Tetracicline e fluorochinoloni sono categorie di farmaci che dovrebbero essere evitati durante la gravidanza. I chinoloni e i fluorochinoloni, un gruppo molto efficace di antimicrobici battericidi, agiscono inibendo la girasi del DNA batterico o l’enzima topoisomerasi IV. Sono correlati a tossicità renale, cardiaca e del sistema nervoso centrale. I fluorochinoloni inibiscono la sintesi del DNA e possono portare all’agenesia degli organi o persino alla carcinogenesi nei feti. Studi sugli animali hanno dimostrato che inducono danni alla cartilagine articolare. In ulteriori studi condotti su tessuti embrionali fetali, in vitro, i fluorochinoloni hanno causato una compromissione dello sviluppo degli arti, dose-dipendente e antimicrobica dipendente.Le tetracicline, un gruppo batteriostatico di antimicrobici che si legano alla subunità ribosomiale 30S, sono controindicate in gravidanza a causa di necrosi epatica, difetti ossei e dentali. Le tetracicline possono penetrare in diversi tessuti e attraversare la placenta, ma non si accumulano nel feto. Possono formare un complesso con il calcio e la matrice organica senza intaccare il cristallo di idrossiapatite e possono provocare lo scolorimento di ossa e denti. Inoltre, a dosi elevate, sopprimono la crescita dell’osso scheletrico e causano l’ipoplasia dello smalto dei denti.Gli agenti antimicotici rimangono un tipo di farmaco impegnativo da prescrivere durante la gravidanza poiché la farmacocinetica materna cambia. Gli azoli inibiscono l’azione della demetilasi C14 e quindi la biosintesi dell’ergosterolo, un elemento sostanziale delle membrane cellulari dei funghi. Il fluconazolo, in particolare, ha dimostrato di provocare, in dosi superiori a 400 mg al giorno o più, manifestazioni cliniche simili alla sindrome di Antley-Bixler, con craniosinostosi, trapezoidocefalia e ipoplasia medio-facciale.

Anticoagulanti

I derivati della cumarina, ad es, warfarin antagonizzano la vitamina K e inibiscono la γ-carbossilazione dei residui glutamilici, riducendo la capacità di legare le proteine al calcio. Questa inibizione durante lo sviluppo fetale potrebbe spiegare le anomalie scheletriche, la calcificazione stippled di epifisi, e l’ipoplasia nasale. A seconda della gravità dell’ipoplasia nasale, potrebbe essere presente anche un’atresia o una stenosi del canale orale, con conseguenti problemi respiratori e di alimentazione. Malformazioni del sistema nervoso centrale possono anche verificarsi con la somministrazione di anticoagulazione cumarina poiché attraversano la placenta, inibiscono i fattori di coagulazione, e principalmente causano emorragia intracranica. Il rischio di disabilità congenite associate alla sindrome fetale da warfarin (FWS) è particolarmente alto durante le 6-9 settimane gestazionali. Farmaci antitiroidei

L’ipertiroidismo materno è ancora gestito con farmaci antitiroidei durante la gravidanza. Il propiltiouracile (PTU), il metimazolo (MMI) e il carbimazolo inibiscono la iodinazione mediata dalla TPO dei residui di tirosina nella tireoglobulina e quindi ostacolano la sintesi di T4. La somministrazione di questi agenti è stata associata a due effetti teratogeni significativi sul feto; aplasia cutis e atresia choanale/esofagea, ma i dati rimangono discutibili.

Vitamina A

La vitamina A, in grandi dosi, può anche essere teratogena. Una donna incinta può ricevere una quantità eccessiva di vitamina A mangiando cibo in eccesso o prendendo integratori alimentari con vitamina A o farmaci contenenti retinoidi. Non solo il sovradosaggio ma anche la mancanza di essi può causare malformazioni embrionali. L’acido retinoico è essenziale per la prima embriogenesi e successivamente per la maturazione e lo sviluppo di tessuti e organi. Alte dosi di vitamina A in ratti gravidi hanno causato difetti del tubo neurale, per esempio, esencefalia, spina bifida con meningocele, idrocefalo, malformazioni degli occhi e palatoschisi. Negli esseri umani, può anche indurre anomalie timiche e cardiovascolari come l’aorta ipoplastica e la trasposizione cardiovascolare. La loro azione si esercita sulle cellule della cresta neurale cranica e su un gruppo cellulare sconosciuto del sistema nervoso centrale. Il gruppo carbossilato e la catena laterale della molecola danno ai retinoidi la loro potenza teratogena.

Medicina ormonale

Il dietilstilbestrolo (DES) è un farmaco estrogeno non steroideo che agisce inibendo l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi. Il DES è stato prescritto alle donne incinte per tre decenni, per prevenire l’aborto spontaneo. La ricerca ha poi dimostrato che potrebbe essere potenzialmente un cancerogeno o addirittura un teratogeno in caso di esposizione prenatale. Le donne esposte in utero al DES hanno sviluppato un adenocarcinoma a cellule chiare della vagina e della cervice e anomalie strutturali nel tratto genitale. Inoltre, i figli delle donne che hanno ricevuto il DES durante la gravidanza hanno sviluppato diverse anomalie del tratto genitale. Il DES ha una minore affinità di legame con la globulina legante gli ormoni sessuali rispetto all’estradiolo, quindi può facilmente attraversare la placenta. Inoltre, il DES subisce il metabolismo a intermedi reattivi rispetto all’estradiolo, e non si lega all’alfa-fetoproteina. D’altra parte, l’eccessiva produzione di androgeni o l’uso di steroidi anabolizzanti-androgeni, per esempio, da parte delle atlete, può causare nei feti femminili lo sviluppo di clitoromegalia e fusione labiale se somministrati prima della fine del primo trimestre.