12-4. I fattori genetici contribuiscono allo sviluppo dell’allergia IgE-mediata, ma anche i fattori ambientali possono essere importanti

Anche il 40% delle persone nelle popolazioni occidentali mostra una tendenza esagerata a produrre risposte IgE a un’ampia varietà di allergeni ambientali comuni. Questo stato è chiamato atopia e sembra essere influenzato da diversi geneticloci. Gli individui atopici hanno più alti livelli totali di IgE nel thecirculation e più alti livelli di eosinofili rispetto alle loro controparti normali. sono più suscettibili alle malattie allergiche come il raffreddore da fieno e l’asma (Allergic Asthma, inCase Studies in Immunology, vedi Prefazione per i dettagli).Studi di famiglie atopiche hanno identificato regioni sui cromosomi 11q e 5q che sembrano essere importanti nel determinare l’atopia; i geni candidati che potrebbero influenzare le risposte IgE sono presenti in queste regioni. Il gene candidato sul cromosoma 11 codifica la subunità β del recettore IgE ad alta affinità, dove sul cromosoma 5 c’è un gruppo di geni strettamente collegati che include i geni IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-12, IL-13 e il fattore stimolante la granulocyte-macrofagecolonia (GM-CSF). Queste citochine sono importanti nella commutazione dell’isotipo IgE, nella sopravvivenza degli eosinofili e nella proliferazione dei mastociti. In particolare, una variazione genetica ereditata nella regione del promotore del gene IL-4 è associata a un aumento dei livelli di IgE negli individui atopici; il promotore della variante dirige l’aumento dell’espressione di un gene reporter nei sistemi sperimentali. L’atopia è stata anche associata a una mutazione gain-of-function della subunità α del recettore IL-4, che è associata a una maggiore segnalazione in seguito alla legatura del recettore. È troppo presto per sapere quanto siano importanti questi diversi polimorfismi nella complessa genetica dell’atopia.

Un secondo tipo di variazione ereditaria nelle risposte IgE è legato alla regione MHC classII e influenza le risposte a specifici allergeni. Molti studi hanno dimostrato che la produzione di IgE in risposta a particolari allergeni è associata ad alcuni alleli HLA di classe II, il che implica che particolari combinazioni MHC:peptide potrebbero favorire una forte risposta TH2. Per esempio, le risposte IgE a diversi allergeni del polline d’ambrosia sono associate ad aplotipi contenenti l’allele MHC di classe II DRB1*1501. Molti individui sono quindi genericamente predisposti a dare risposte TH2 e specificamente predisposti a rispondere ad alcuni allergeni più che ad altri. Tuttavia, le allergie a farmaci comuni come la penicillina non mostrano alcuna associazione con MHC classe II o thepresence o assenza di atopia.

Ci sono prove che uno stato di atopia, e la suscettibilità associata a asma, rinite ed eczema, può essere determinato da geni diversi in diverse popolazioni. Le associazioni genetiche trovate in un gruppo di pazienti sono state frequentemente confermate in pazienti di diverse origini etniche. Ci sono anche probabilmente essere geni che influenzano solo aspetti particolari della malattia allergica. Per esempio, nell’asma ci sono prove di diversi geni che influenzano almeno tre aspetti del fenotipo della malattia – la produzione di IgE, la risposta infiammatoria e le risposte cliniche a particolari tipi di trattamento. Alcuni dei polimorfismi genetici più caratterizzati dei geni candidati associati all’asma sono mostrati nella Fig. 12.8, insieme ai possibili modi in cui la variazione genetica può influenzare il particolare tipo di malattia che si sviluppa e la sua risposta ai farmaci.

Figura 12.8

Candidati geni di suscettibilità per l’asma. Può anche influenzare la risposta alla terapia broncodilatatrice con agonistiβ2-adrenergici. I pazienti con alleli associati a una ridotta produzione di enzimi non sono riusciti a mostrare una risposta benefica a un farmaco (più…)

La prevalenza di allergia atopica, e di asma in particolare, è in aumento nelle regioni economicamente avanzate del mondo, un’osservazione che è meglio spiegata da fattori ambientali. I quattro principali fattori ambientali candidati sono i cambiamenti nell’esposizione alle malattie infettive nella prima infanzia, l’inquinamento ambientale, i livelli di allergeni e i cambiamenti nella dieta. Alterazioni nell’esposizione a patogeni microbici è la spiegazione più plausibile al momento per l’aumento dell’allergia atopica. L’atopia è associata negativamente con una storia di infezione da virus del morbillo o dell’epatite A, e con skintest tubercolinici positivi (che suggeriscono una precedente esposizione e risposta immunitaria al Mycobacterium tuberculosis). Al contrario, è dimostrato che i bambini che hanno avuto attacchi di bronchiolite associati all’infezione da virus respiratorio sinciziale (RSV) sono più inclini allo sviluppo successivo dell’asma. I bambini ospedalizzati con questa malattia hanno un rapporto sbilanciato della produzione di citochine da IFN-γ verso IL-4, la citochina che induce le risposte TH2. È possibile che l’infezione da un organismo che evoca una risposta immunitaria TH1 all’inizio della vita potrebbe ridurre la probabilità di risposte TH2 più tardi nella vita e viceversa. Ci si potrebbe aspettare che l’esposizione all’inquinamento ambientale peggiori l’espressione dell’atopia e dell’asma. L’evidenza migliore mostra l’effetto opposto, tuttavia. I bambini della città di Halle nell’ex Germania dell’Est, che ha un grave inquinamento atmosferico, avevano una prevalenza inferiore di atopia e asma rispetto a una popolazione etnicamente corrispondente di Monaco, esposta a un’aria molto più pulita. Questo non significa che l’aria inquinata non è male per i polmoni. I bambini di Halle avevano una maggiore prevalenza complessiva di malattia respiratoria rispetto alle loro controparti di Monaco, ma questo waspredominantly non allergico in origine.

Mentre è chiaro che l’allergia è legata all’esposizione agli allergeni, non vi è alcuna prova che la crescente prevalenza di allergia è dovuta a qualsiasi cambiamento sistematico in esposizione agli allergeni. Né vi è alcuna prova che i cambiamenti nella dieta possano spiegare l’aumento dell’allergia nelle popolazioni economicamente avanzate.