Perché e come sono diversi uomini e donne? Il mio interesse per questo argomento è alimentato dalla mia ricerca sui disturbi del neurosviluppo del linguaggio e dell’alfabetizzazione che tipicamente sono molto più comuni nei maschi che nelle femmine. In questo post, sto andando lontano dalla mia zona di comfort in psicologia per discutere ciò che sappiamo da una prospettiva genetica. La mia ispirazione è stata una recensione su Trends in Genetics di Wijchers e Festenstein chiamata “Epigenetic regulation of autosomal gene expression by sex chromosomes”. Nonostante i grandi sforzi degli autori per spiegare chiaramente l’argomento, sospetto che il loro articolo sarà incomprensibile per coloro che non hanno un background in genetica, quindi riassumerò i punti principali – con le scuse agli autori se ho semplificato troppo o fuorviato.
Per cominciare, alcuni fatti di base sui cromosomi negli esseri umani:
– Abbiamo 23 coppie di cromosomi, un membro di ogni coppia ereditato dal padre e l’altro dalla madre.
– Per le coppie di cromosomi 1-22, gli autosomi, non ci sono differenze tra maschi e femmine.
– La coppia di cromosomi 23 è radicalmente diversa per maschi e femmine: le femmine hanno due cromosomi X, mentre i maschi hanno un cromosoma X accoppiato con un cromosoma Y molto più piccolo
– Il cromosoma Y porta un gene che determina il maschio, SRY, che causa lo sviluppo dei testicoli. I testicoli producono ormoni maschili che influenzano lo sviluppo del corpo per produrre un maschio.
– Il cromosoma X contiene oltre 1000 geni, rispetto ai 78 geni del cromosoma Y.
– Nelle femmine, solo un cromosoma X è attivo. L’altro viene inattivato all’inizio dello sviluppo da un processo chiamato metilazione. Questo porta alla formazione di un pacchetto stretto di DNA (eterocromatina), per cui i geni di questo cromosoma non vengono espressi. L’inattivazione X colpisce casualmente un membro della coppia di cromosomi X all’inizio dello sviluppo embrionale, e tutte le cellule formate dalla divisione di una cellula originale avranno lo stesso stato di attivazione. Le macchie di pelo arancione e nero su un gatto calico si formano quando una femmina ha versioni diverse di un gene per il colore del mantello sui due cromosomi X, quindi le macchie di pelo arancione e nero si verificano a caso.
– In entrambi i cromosomi X e Y, c’è una regione sulla punta del cromosoma chiamata regione pseudoautosomica, che si comporta come un autosoma, cioè, contiene geni omologhi sui cromosomi X e Y, che non sono inattivati, e che si ricombinano durante la formazione degli spermatozoi e degli ovuli.

– Inoltre, una parte dei geni sul cromosoma X (stimata intorno al 20%) sfugge all’inattivazione X, pur essendo al di fuori della regione pseudoautosomica.
Questi fatti fondamentali sono riassunti nella Figura 1. I geni sono simboleggiati da punti rossi, l’ombreggiatura grigia denota una regione inattivata e il giallo è la regione pseudoautosomica.

Figura 1

Nota che poiché (a) il cromosoma Y maschile ha pochi geni su di esso e (b) un cromosoma X è ampiamente inattivato nelle femmine, i maschi normali (XY) e le femmine (XX) sono abbastanza simili in termini di funzione del cromosoma sessuale: cioè, la maggior parte dei geni che vengono espressi provengono da un singolo cromosoma X attivo.
Studi su topi e altre specie hanno, tuttavia, dimostrato differenze nell’espressione genica tra maschi e femmine, e queste riguardano tessuti diversi dagli organi sessuali, compreso il cervello. La maggior parte di queste differenze di sesso sono piccole, e di solito si presume che siano il risultato di influenze ormonali. Così la catena causale sarebbe che SRY causa lo sviluppo dei testicoli, i testicoli generano ormoni maschili, e questi ormoni influenzano il modo in cui i geni sono espressi in tutto il corpo.
Si possono fare tutti i tipi di cose ai topi che non si vorrebbe fare agli esseri umani. Per cominciare, puoi castrarli. Si può poi dissociare l’effetto del genotipo XY dall’effetto degli ormoni circolanti. Quando questo viene fatto, molte delle differenze di sesso nell’espressione genica scompaiono, confermando l’importanza degli ormoni.
C’è qualche prova, però, che questa non è tutta la storia. Per cominciare, è possibile trovare geni che sono espressi in modo diverso nei maschi e nelle femmine molto presto nello sviluppo, prima che gli organi sessuali siano formati. Queste differenze non possono essere dovute agli ormoni circolanti. Si può andare oltre e creare topi geneticamente modificati in cui lo stato cromosomico e il sesso biologico sono dissociati. Per esempio, se Sry (la versione murina di SRY) viene eliminata dal cromosoma Y, si finisce con un topo biologicamente femmina con costituzione cromosomica XY. Oppure un transgene autosomico Sry può essere aggiunto a una femmina per dare un topo maschio con costituzione XX. Uno studio recente utilizzando questo approccio ha mostrato che ci sono centinaia di geni di topo che sono espressi in modo diverso nelle normali femmine XX rispetto alle femmine XY, o nei normali maschi XY rispetto ai maschi XX. Per questi geni, sembra esserci un effetto diretto del cromosoma X o Y sull’espressione genica, che non è dovuto alle differenze ormonali nei maschi e nelle femmine.

Wijchers e Festenstein considerano quattro possibili meccanismi per tali effetti.
1. SRY è noto da tempo per essere importante per lo sviluppo dei testicoli, ma ciò non esclude un ruolo diretto di questo gene nell’influenzare lo sviluppo di altri organi. Nei topi c’è infatti qualche prova di un effetto diretto di Sry sullo sviluppo neuronale.
2. Imprinting dei geni sul cromosoma X. Qui è dove comincia a diventare davvero complicato. Abbiamo già notato come i geni sul cromosoma X possono essere inattivati. Vi ho detto che l’inattivazione X avviene in modo casuale, come illustrato dal gatto calico. Tuttavia, c’è un meccanismo noto come imprinting per cui l’espressione di un gene dipende dal fatto che il gene sia stato ereditato dal padre o dalla madre. L’imprinting è stato originariamente descritto per i geni sugli autosomi, ma c’è un notevole interesse nell’idea che l’imprinting riguardi i geni sul cromosoma X, perché questo potrebbe portare a differenze di sesso. Il modo più semplice per spiegarlo è un esperimento sui topi. È possibile creare un topo geneticamente modificato con un singolo cromosoma X. L’interesse è allora se il singolo cromosoma X proviene dalla madre o dal padre. E in effetti, ci sono prove crescenti di differenze nello sviluppo del cervello e nelle funzioni cognitive tra topi geneticamente modificati con un singolo cromosoma X materno o paterno: cioè, prove di imprinting. Ora questo ha implicazioni per le differenze di sesso nei topi normali, non modificati. I topi maschi XY hanno un solo cromosoma X, che viene sempre dalla madre, e sarà sempre espresso. Ma i topi femmina XX hanno una miscela di cromosomi X attivi materni e paterni. Qualsiasi effetto che sia specifico di un cromosoma X di origine paterna sarà quindi visto solo nelle femmine.
Che dire degli esseri umani? Qui possiamo studiare le ragazze con la sindrome di Turner, una condizione in cui c’è uno invece di due cromosomi X. Skuse e colleghi hanno trovato differenze nella cognizione, soprattutto nel funzionamento sociale tra le ragazze con un singolo X materno vs. quelle con un singolo X paterno. Ci sono pochi studi di questo tipo, perché è difficile reclutare campioni abbastanza grandi, quindi i risultati devono essere replicati. Ma potenzialmente questa scoperta ha implicazioni enormi, non solo per scoprire la sindrome di Turner in sé, ma per capire le differenze di sesso nello sviluppo e nei disturbi della cognizione sociale.
3. Anche se la maggior parte dei geni del cromosoma X sono espressi da un solo cromosoma X, come notato sopra, alcuni geni sfuggono all’inattivazione, e per questi geni le femmine hanno due copie attive. Nella maggior parte dei casi, si tratta di geni con un omologo sul cromosoma Y, ma ci sono eccezioni, e in questi casi le femmine hanno il doppio del dosaggio del prodotto genico rispetto ai maschi (vedi Figura 1). E anche quando c’è un gene omologo sul cromosoma Y, questo può avere effetti diversi dal gene attivo del cromosoma X.

4. Il cromosoma Y contiene molto DNA inattivo senza geni. Studi recenti sui moscerini della frutta hanno scoperto che questo DNA inattivo può influenzare l’espressione dei geni sugli autosomi, influenzando la disponibilità nel nucleo della cellula di fattori che sono importanti per l’espressione o la repressione dei geni. Non è chiaro se questo si applica agli esseri umani.
Il mio interesse per questo argomento mi ha portato a studiare i bambini che non ereditano il normale complemento di cromosomi sessuali. Questi includono ragazze con un singolo cromosoma X (XO, sindrome di Turner), ragazze con tre cromosomi X (tripla X o sindrome di XXX), (vedi figura 2) e ragazzi con una X in più (XXY o sindrome di Klinefelter), e ragazzi con una Y in più (sindrome XYY).(vedi figura 3).

Figura 2

Figura 3

I bambini affetti in genere non hanno disabilità intellettuali e frequentano regolarmente la scuola tradizionale. Come illustrato nelle figure 2 e 3, questo ha senso perché le differenze genetiche tra quelli con cromosomi sessuali mancanti o extra e quelli con il normale complemento XX o XY non sono grandi. Nella sindrome di Turner c’è solo un cromosoma X, mentre i bambini con XXX o XXY avranno tutti i cromosomi X inattivati tranne uno. La Y in più nei ragazzi con XYY contiene solo alcuni geni.
Tuttavia, anche se i bambini con cromosomi sessuali atipici non sono gravemente handicappati, sono stati descritti profili neuropsicologici particolari. Le ragazze con la sindrome di Turner hanno spesso scarse funzioni visuospaziali e capacità aritmetiche, mentre le abilità linguistiche sono tipicamente compromesse nei bambini con un cromosoma sessuale in più. Per spiegare questi effetti, i ricercatori hanno proposto un ruolo per i geni che normalmente sfuggono all’inattivazione, che saranno sottoespressi nella sindrome di Turner, o sovraespressi nei bambini con tre cromosomi sessuali (trisomia del cromosoma sessuale) – vedi punto 3 sopra.
Wijchers e Festenstein notano l’importanza degli individui con anomalie dei cromosomi sessuali per informare la nostra comprensione degli effetti dei cromosomi sessuali sullo sviluppo, ma il loro resoconto non è molto soddisfacente, in quanto affermano che “le femmine con sindrome della tripla X (47,XXX) sembrano normali nella maggior parte dei casi”. Sebbene sia vero che molte ragazze con XXX non vengono individuate, le indagini sui casi identificati prenatalmente o neonatalmente indicano che hanno problemi cognitivi. I deficit di linguaggio si trovano ad alti livelli in tutti e tre i casi di trisomia, XXX, XXY e XYY, con una tendenza per un QI complessivo più basso nelle ragazze con XXX rispetto ai ragazzi con XXY o XYY. Abbiamo fatto uno studio basato sul rapporto dei genitori e abbiamo scoperto che una diagnosi di disturbo dello spettro autistico era più comune nei ragazzi con XXY e XYY che nei ragazzi con cromosoma XY normale. Ma c’era una notevole variabilità da bambino a bambino, con alcuni che non avevano alcuna prova di difficoltà educative o sociali, e altri con più gravi difficoltà di apprendimento o autismo. Attualmente non abbiamo dati che ci permettano di mettere in relazione il profilo cognitivo in questi bambini con la loro composizione genetica dettagliata, ma questa è un’area che i ricercatori stanno iniziando ad esplorare. Siamo ottimisti sul fatto che tale ricerca non solo sarà utile per prevedere quali bambini avranno probabilmente bisogno di un aiuto aggiuntivo, ma potrebbe anche gettare luce su questioni più globali sulla base genetica delle differenze di sesso nelle abilità cognitive e nelle disabilità.
Quali sono le implicazioni di questa ricerca per il dibattito sulle differenze di sesso nel comportamento umano quotidiano? Questo è stato molto presente nel 2010 con la pubblicazione del libro di Cordelia Fine, Delusions of Gender, che è stato recensito su The Psychologist, con una risposta di Simon Baron-Cohen. Fine si è concentrata su due questioni chiave: in primo luogo, ha messo in discussione gli standard di prova utilizzati da coloro che sostengono le differenze di sesso su base biologica nel comportamento, e in secondo luogo ha notato come ci fossero potenti fattori culturali che influenzano il comportamento specifico di genere e che sono stati troppo spesso ignorati da coloro che promuovono quello che lei ha definito “neurosessismo”. Non conosco la letteratura abbastanza bene per valutare il primo punto, ma sul secondo, sarei d’accordo con Fine che i fattori biologici non si verificano nel vuoto. Le prove che ho esaminato sui geni mostrano inequivocabilmente che ci sono differenze di sesso nell’espressione genica, ma non esclude un ruolo dell’esperienza e della cultura. Questo è ben illustrato dalla ricerca di Michael Meaney e dei suoi colleghi che dimostrano che l’espressione genica nei ratti e nei topi può essere influenzata dal leccare la prole da parte della madre, e che questo a sua volta può essere diverso per i cuccioli maschi e femmine! I geni sono complessi e affascinanti nei loro effetti, ma non sono il destino.
Altre letture
Davies, W., & Wilkinson, L. S. (2006). Non è tutto ormoni: Spiegazioni alternative per la differenziazione sessuale del cervello. Brain Research, 1126, 36-45. doi: 10.1016/j.brainres.2006.09.105.
Gould, L. (1996). I gatti non sono piselli: una storia calica della genetica: Copernico.
Lemos, B., Branco, A. T., & Hartl, D. L. (2010). Gli effetti epigenetici dei cromosomi Y polimorfici modulano i componenti della cromatina, la risposta immunitaria e il conflitto sessuale. Proceedings of the National Academy of Sciences, 107(36), 15826-15831.doi/10.1073/pnas.1010383107.
Skaletsky, H., Kuroda-Kawaguchi, T., Minx, P. J., Cordum, H. S., Hillier, L., Brown, L. G., et al. La regione maschio-specifica del cromosoma Y umano è un mosaico di classi di sequenza discrete. Natura, 423(6942), 825-837.doi: 10.1038/nature01722
Wijchers PJ, & Festenstein RJ (2011). Regolazione epigenetica dell’espressione genica autosomica da parte dei cromosomi sessuali. Tendenze in genetica: TIG, 27 (4), 132-40 PMID: 21334089

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