Edizione: August 10, 2019

Bacillus Calmette-Guérin, o BCG, è altamente efficace nel trattare e prevenire le recidive del cancro alla vescica in stadio iniziale.

BCG è un ceppo di Mycobacterium bovis che è stato originariamente sviluppato dall’Università dell’Illinois come un vaccino contro la tubercolosi. Il ceppo TICE di BCG Live (Organon Teknika, Merck) è un trattamento approvato dalla FDA per il cancro alla vescica dal 1998. È indicato per il trattamento e la profilassi del carcinoma in situ della vescica urinaria e la profilassi dei tumori papillari primari o ricorrenti in stadio Ta e/o T1 dopo resezione transuretrale.

L’uso del BCG come un farmaco contro il cancro e un vaccino contro la TBC è solo uno dei motivi per cui, più di 2 decenni dopo la sua approvazione, i pazienti con cancro della vescica non muscolo-invasivo (NMIBC) stanno affrontando carenze attuali e di routine di questo trattamento relativamente economico ed efficace.

La sua mancanza di disponibilità ha causato la comunità sanitaria a razionare reattivamente BCG, mettendo a rischio sia la salute dei pazienti che la pace della mente.

HemOnc Today ha parlato con farmacisti, oncologi genitourinari e altri esperti su come è nata questa carenza, sull’impatto che potrebbe avere sulle ansie e sui risultati dei pazienti e sulle potenziali soluzioni.

Farmaco ‘Relativamente economico’

Secondo Heidi D. Finnes, PharmD, BCOP, senior manager della ricerca sul cancro in farmacia e assistente professore di farmacia alla Mayo Clinic, BCG Live ha un prezzo medio all’ingrosso di circa $180 a $190 per 1-mL/50-mg fiala negli Stati Uniti.

“Nello schema delle cose, è un farmaco antitumorale relativamente economico”, ha detto a HemOnc Today.

Betty M. Chan, PharmD, BCOP, assistente professore di farmacia clinica presso la University of Southern California e farmacista di oncologia clinica presso USC Norris Comprehensive Cancer Center, concordato. BCG Live è molto economico, soprattutto rispetto alla chemioterapia, terapia mirata e immunoterapia, ha detto HemOnc Today.

Finnes ha detto che la domanda di BCG Live è rimasta costante alla Mayo Clinic, ma ha spiegato perché la produzione non è riuscita a tenere il passo con la crescente domanda mondiale.

In precedenza, due aziende producevano BCG Live, ma il Nord America e la maggior parte del mondo sono ora a un solo fornitore – Organon Teknika, una filiale di Merck – a causa di problemi di produzione presso l’altro fornitore.

“BCG non è facile o poco costoso da fare o preparare”, ha detto Finnes. “In un ambiente in cui una società è ora l’unico fornitore, deve essere difficile tenere il passo con la produzione e rendere il farmaco disponibile a tutti coloro che ne hanno bisogno.”

Merck ha spiegato in una dichiarazione a HemOnc oggi che in nessun momento ha giocato un ruolo di redditività nelle decisioni sulla produzione e distribuzione di BCG Live. L’azienda ha detto che “inaspettatamente è diventato l’unico fornitore” del ceppo BCG Live quando Sanofi Pasteur ha avuto problemi di produzione nel 2012. Sanofi ha smesso di fornire BCG in un momento in cui Merck produceva solo il 28% della fornitura mondiale, secondo la dichiarazione della società.

Merck ha detto che ha aumentato la produzione di BCG di oltre il 100% negli ultimi anni per aiutare a soddisfare la domanda, e ora produce 600.000-870.000 fiale del farmaco ogni anno.

“Nonostante i nostri migliori sforzi, la crescente domanda di questo farmaco a livello globale e, purtroppo, occasionali problemi imprevisti all’interno del lungo e complesso processo di produzione hanno portato la domanda di TICE BCG a superare la nostra offerta massima”, la dichiarazione ha detto.

Merck ha iniziato ad affrontare la carenza nel mese di gennaio, quando ha implementato un sistema di assegnazione proporzionale per BCG Live basato su modelli di acquisto storico nei paesi in cui è l’unico o primario fornitore. Merck assegna il farmaco a grossisti e distributori, che poi rivendono le quantità agli ospedali, alle farmacie o agli studi privati.

L’assegnazione proporzionale continuerà per tutto il 2019 e oltre, ha detto Merck.

La FDA ha riconosciuto il problema, e il suo sito web Center for Biologics Evaluation and Research ha elencato BCG Live come in carenza da gennaio.

L’agenzia ha anche riconosciuto la difficoltà di ottenere BCG Live deriva dall’avere solo un fornitore commerciale del prodotto negli Stati Uniti, e ha raccomandato ai medici di contattare direttamente Merck per ottenere BCG Live per i loro pazienti.

“Merck e il centro della FDA per la valutazione dei biologici e la ricerca stanno lavorando per mitigare i vincoli di fornitura attuali e futuri,” Megan McSeveney, addetto stampa con la FDA, ha detto HemOnc Today.

“Mentre la FDA non ha autorità legale per richiedere un produttore per iniziare a produrre, continuare a produrre o aumentare la loro produzione di farmaci, lavoriamo con i produttori, quando possibile per contribuire a mitigare le carenze,” ha aggiunto.

Quando è stato chiesto che cosa esattamente la FDA stava facendo per aiutare ad affrontare questa carenza, McSeveney ha detto HemOnc Today che gli sforzi sono in corso, ma che i dettagli sarebbero stati resi pubblici se e quando una soluzione è implementata.

Disponibilità ‘non casuale’

Nonostante la pratica di Merck di assegnare il farmaco basato su acquisti storici, modelli di carenze sono emersi. In alcuni casi, i grandi centri accademici stanno sperimentando carenze, mentre altri hanno un sacco di BCG in magazzino.

Nel frattempo, coloro che trattano i pazienti con il cancro alla vescica hanno preparato piani per razionare BCG quando si verifica una carenza.

Sam Chang, MD, MBA, presidente in chirurgia urologica al Vanderbilt University Medical Center e portavoce della American Urological Association, ha detto che la sua pratica ha sentito la stretta della carenza BCG in passato, ma attualmente hanno una fornitura adeguata.

Fonte: Vanderbilt University Medical Center.

“Sono unico in questo senso perché molte pratiche hanno avuto problemi a ottenere BCG”, ha detto Chang a HemOnc Today. “Uno dei problemi è che non c’è uno schema su chi ha disponibilità rispetto a chi non ce l’ha.”

Quando gli è stato chiesto se i centri accademici urbani hanno avuto un tempo più facile per mantenere la fornitura del farmaco, Chang ha detto che spesso è il caso, ma non sempre.

“La disponibilità ha qualcosa a che fare con le reti di distribuzione”, ha detto.

“In cosa consistono queste relazioni è molto opaco”, ha aggiunto. “Le istituzioni che si pensa non abbiano problemi a ottenere la BCG hanno avuto problemi, e viceversa. Non importa – grande città, città più piccole – non ci sono consistenze di disponibilità che posso capire.”

Chang ha detto che questa mancanza di prevedibilità rende la situazione ancora più frustrante.

“Ci sono centri di eccellenza che non possono ottenere BCG che dovrebbero essere in grado di ottenerlo”, ha detto. “

Sima P. Porten, MD, MPH, oncologo genitourinario e assistente professore nel dipartimento di urologia presso l’Università della California, San Francisco Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, ha detto HemOnc oggi che la carenza ha colpito la sua struttura più recentemente rispetto ai colleghi in tutto il paese, che hanno avuto a che fare con la mancanza di disponibilità per un certo tempo.

“Diversi dei nostri siti affiliati e molti dei nostri colleghi attraverso la Bay Area hanno esaurito completamente”, ha detto. “Storicamente, potrebbero non aver acquistato molto, quindi non sono stati assegnati abbastanza. Il flusso e riflusso di chi ha bisogno di BCG non è sempre coerente se si è in una pratica più piccola.”

Porten ha visto molti casi di pazienti che vengono al suo centro accademico urbano per ottenere BCG Live che non era disponibile nelle loro aree locali.

“La lotta è determinare come prendersi cura di quei pazienti insieme ai pazienti diagnosticati nei nostri centri medici accademici e pratiche affiliate”, ha detto. “È stato un problema difficile per tutti noi, specialmente nei centri più grandi che hanno ricevuto un’assegnazione più grande.”

La carenza ha richiesto uno sforzo cooperativo da parte delle parti interessate nel settore dell’assistenza sanitaria per affrontare il problema pur continuando a fornire la massima qualità possibile delle cure, ha notato Porten.

“La buona notizia è che l’American Urological Association si è unita con molte delle nostre società professionali e la nostra più grande organizzazione di difesa dei pazienti – il Bladder Cancer Advocacy Network – per rilasciare una dichiarazione per riconoscere la carenza e identificare le strategie su come razionare il BCG durante la carenza,” Porten ha aggiunto.

L’AUA e BCAN hanno fatto raccomandazioni chiave per i fornitori di assistenza sanitaria a febbraio (vedi tabella 1). La linea di fondo di queste raccomandazioni è che il BCG dovrebbe essere razionato durante una carenza tra quelli con la malattia ad alto rischio a scapito di coloro che potrebbero beneficiare del suo uso come terapia di mantenimento per prevenire la recidiva della malattia.

“Sfortunatamente, abbiamo dovuto dare la priorità a certi pazienti”, ha detto Chang, che ha contribuito a sviluppare le raccomandazioni dell’AUA. Ha descritto la situazione come simile al “razionamento delle cure”

“Per lo più è stato un caso di non offrire il BCG a pazienti che possono beneficiare di esso, ma non hanno la malattia attiva”, ha detto Chang. Ha aggiunto che a Vanderbilt, hanno fatto tutto il possibile per ottenere BCG, ma hanno sperimentato forniture ristrette del farmaco, che costringe le conversazioni con i pazienti su chi riceve il farmaco o le alternative.

“Non ci sono risposte giuste o sbagliate di fronte a una carenza”, ha detto Chang. “In questo momento, siamo fortunati ad avere accesso al BCG, ma questo non aiuta molti pazienti altrove che sono meritevoli e ne hanno bisogno.”

Impatto sulla cura

Arlene O. Siefker-Radtke, MD, professore nel dipartimento di oncologia medica genitourinaria presso l’Università del Texas MD Anderson Cancer Center, ha confermato che la sua istituzione ha sperimentato carenze BCG Live in passato. Attualmente, tuttavia, MD Anderson può soddisfare la sua domanda.

“I pazienti trovano estremamente frustrante quando non possono accedere a un farmaco come BCG a causa di una carenza”, ha detto. “

Nella sua esperienza, i pazienti provenienti da aree rurali hanno avuto problemi a ottenere il farmaco nelle loro comunità e sono venuti al MD Anderson come risultato.

“Spesso guidano ore per ricevere questo trattamento perché non è disponibile localmente”, ha detto.

MD Anderson ha impiegato alcune delle stesse strategie per affrontare la carenza di BCG Live che sono raccomandate dalla AUA. Per esempio, il centro ha fornito dosi disponibili per i pazienti ad alto rischio e impiegato ciò che è noto come una “strategia a basso dosaggio, più lunga durata.”

“Come con altre istituzioni, abbiamo sperimentato enormi difficoltà nell’ottenere BCG sufficiente per sostenere i nostri pazienti che hanno bisogno di trattamento del cancro alla vescica,” ha detto Chan di USC. “Continuiamo a comunicare le carenze di inventario all’interno della nostra organizzazione e collaborare con i team dei nostri fornitori per identificare e dare la priorità ai pazienti che hanno bisogno del trattamento BCG.”

A causa della carenza, il centro di Chan non è stato in grado di fornire BCG Live ai pazienti che altrimenti sarebbero indicati per il trattamento – anche come terapia iniziale e di mantenimento.

“Nella nostra istituzione, stiamo dando la priorità al trattamento BCG per i pazienti con cancro della vescica ad alto rischio, non muscolare-invasivo, utilizzando la chemioterapia intravescicale alternativa per quei pazienti che non ricevono BCG”, ha detto Chan.

Era circa ottobre 2018 quando l’attuale carenza di BCG Live è arrivata all’attenzione di Seth Lerner, MD, FACS, direttore dell’oncologia urologica e del programma multidisciplinare per il cancro della vescica al Baylor College of Medicine. Anche se non ha avuto problemi a ottenere BCG Live, ha detto che quasi tutti gli altri urologi con cui parla hanno sperimentato una carenza in un momento o in un altro, con alcuni incapaci di ottenere il farmaco a tutti.

Lerner ha consigliato alternative che rispecchiano molte delle raccomandazioni emesse dalla AUA e BCAN (vedi Tabella 2).

“BCG dovrebbe essere prioritario per i pazienti con malattia ad alto rischio,” Lerner ha detto HemOnc Today. “Se non hanno accesso al BCG, possono usare la chemioterapia intravescicale – c’è una combinazione di farmaci che stiamo usando con gemcitabina e docetaxel, per esempio.”

Lerner ha aggiunto che, quando esiste una carenza, BCG Live non dovrebbe essere dato a pazienti con malattia a basso rischio e che i pazienti con malattia a rischio intermedio possono essere trattati con chemioterapia intravescicale utilizzando mitomicina o gemcitabina.

Anche con la disponibilità di alternative, i dati di Ourfali e colleghi, pubblicati in aprile su European Urology Focus, hanno dimostrato che la carenza di BCG può avere un impatto diretto sui risultati dei pazienti.

I ricercatori hanno confrontato i risultati tra 191 pazienti sottoposti a resezione da novembre 2011 a settembre 2013, prima di una carenza, e 211 resecati da ottobre 2013 a dicembre 2016, durante una carenza.

Un numero significativamente inferiore di pazienti trattati prima della carenza ha sperimentato recidiva a 24 mesi (16,2% vs 46,9%; RR = 0,7; 95% CI, 0,6-0,82). Inoltre, più pazienti trattati durante la carenza sono stati sottoposti a cistectomia (7,1% vs. 1,5%; RR = 4,52; 95% CI, 1,33-15.39), e avevano costi di trattamento più elevati, con un impatto finanziario di 783 euro per paziente con una nuova diagnosi di NMIBC durante la carenza.

Un’analisi univariata ha mostrato che ricevere un corso completo di 1 anno di BCG ha portato ad una riduzione del 70% del rischio di recidiva (OR = 0. 3; 95% CI, 0,17-0,53).3; 95% CI, 0.17-0.53).

Chang ha detto che anche se le alternative sono disponibili, spesso non sono così efficaci.

“Un’alternativa sarebbe la chirurgia radicale precedente – quindi la rimozione della vescica, che per alcuni pazienti potrebbe essere molto più di quanto hanno effettivamente bisogno”, ha detto. “Può essere il più sicuro in termini di cura del cancro, ma è associato a una significativa morbilità e possibili effetti collaterali e complicazioni.”

Porten ha detto che spende circa 10-15 ore alla settimana per esaminare e presentare alternative al BCG Live per i suoi pazienti, per rassicurarli che un piano di backup è in atto e che hanno opzioni diverse dalla cistectomia radicale.

“Anche per i pazienti ad alto rischio, dobbiamo razionare la dose e la frequenza di ciò che possiamo dare loro”, ha detto Porten.

Le alternative offerte ai pazienti nel suo centro includono la chemioterapia intravascolare e a doppio agente. Porten descrive queste come alternative ragionevoli, ma non testate tramite studi clinici nel modo in cui il BCG Live è stato testato.

“Queste alternative aiutano sicuramente molto, ma è stato stressante per tutti i coinvolti”, ha aggiunto Porten.

Una soluzione semplice

Anche se le ragioni dietro la carenza di BCG Live sono multifattoriali, la soluzione per porre fine alla crisi sembra essere abbastanza chiara.

“E’ un trattamento per il cancro relativamente economico e non è difficile capire perché ci sono forniture limitate”, ha detto Siefker-Radtke. “Operiamo in un’economia di mercato. Non sono un economista, ma mi sembra di ricordare dal mio corso universitario di economia che ci sono alcune forze di mercato al lavoro che dettano i prezzi e la disponibilità.”

Lerner ha fatto eco a questa valutazione, e ha detto che nonostante gli sforzi di triage contro la carenza, le forze di mercato continueranno a guidarla finché la domanda supera l’offerta del farmaco.

“Il problema è che Merck è l’unico fornitore di BCG per 70 paesi, quindi la domanda sta guidando questa carenza”, ha detto. “Hanno aumentato la loro produzione del 100% nell’ultimo anno o due. Sembra … questo è un problema di domanda e offerta.

“Siamo tutti sostenitori dei pazienti, quindi vorrei vedere la FDA essere proattivo nel cercare di ottenere altri ceppi di BCG approvato in questo mercato”, ha aggiunto.

Avere un solo produttore di BCG Live, e solo un ceppo approvato dalla FDA per il trattamento del cancro alla vescica, rende una sfida per fornire il farmaco a tutti coloro che potrebbero beneficiare di esso, Chang ha detto.

“Sarebbe certamente utile se ci sono altri produttori a sostegno della produzione per mantenere meglio l’offerta e la domanda di BCG”, ha detto.

Secondo Chang, l’AUA sta facendo “tutto il possibile” per mettere pressione su Merck e la FDA, e per difendere i pazienti con cancro alla vescica.

“Più stampa si accumula su questo, dicendo che è una situazione insostenibile e inaccettabile, più probabile sarà che Merck inizierà a produrre più BCG, e avremo alternative disponibili per noi”, ha detto.

Finnes concordato e ha detto che avere un altro produttore di BCG Live sarebbe probabilmente alleviare la carenza, oltre a fornire una salvaguardia contro futuri problemi di produzione.

“Con un solo produttore, se succede qualcosa nel loro processo di produzione che blocca un lotto, questo mette tutti a rischio di una carenza perché non c’è nessun altro a prendere il ritardo nella produzione”, ha detto.

Anche se un centro ha un solido stock di farmaci, è saggio prepararsi per potenziali carenze, ha aggiunto Finnes.

“Quello che ho imparato è che è fondamentale essere preparati e assicurarsi che le informazioni sulla carenza di farmaci arrivino ai fornitori in modo che siano consapevoli”, ha detto. “

Finnes ha detto a HemOnc Today che Mayo Clinic ha attualmente un sacco di BCG Live in magazzino, ma il suo centro ha un piano in atto se si verifica una carenza.

“Non sappiamo mai quando accadrà per noi”, ha detto. “Partiamo dal presupposto che se sta accadendo per tutti gli altri, allora anche noi dobbiamo essere preparati”. – di Drew Amorosi

Clicca qui per leggere il , “Esistono alternative fattibili al BCG per il trattamento efficace del cancro alla vescica?”

Riferimento:

Ourfali S, et al. Eur Urol Focus. 2019;doi:10.1016/j.euf.2019.04.002.

Per ulteriori informazioni:

Betty M. Chan, PharmD, BCOP, può essere raggiunto a [email protected].

Sam Chang, MD, MBA, può essere raggiunto a [email protected].

Heidi D. Finnes, PharmD, BCOP, può essere raggiunto a [email protected].

Seth Lerner, MD, FACS, può essere raggiunto a [email protected].

Sima P. Porten, MD, MPH, può essere raggiunto a [email protected].

Arlene O. Siefker-Radtke, MD, può essere raggiunto a [email protected].

Disclosures: Porten riferisce un ruolo di consulente con Photocure. Chan, Chang, Finnes, Lerner e Siefker-Radtke non riportano alcuna divulgazione finanziaria rilevante.

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