Un agonista è un messaggero chimico che si lega ai siti recettoriali dei neuroni e li attiva per creare una risposta. In questo post, vedremo come il farmaco pramipexolo è un agonista dei siti recettoriali della dopamina. Poiché la dopamina è stata collegata alla depressione, possiamo anche capire perché questa potrebbe essere un’altra opzione per il trattamento.

La depressione è uno dei disturbi psicologici più comuni. Secondo la rivista TIME, circa 16 milioni di americani soffrono di depressione (fonte). Per decenni gli psicologi hanno cercato di capire le cause della depressione in modo da poter sviluppare prevenzioni e trattamenti più efficaci.

Ma non sono solo gli psicologi ad essere interessati – anche le aziende produttrici di farmaci (alias “big pharma”) sono interessate, dato che è un’industria multimiliardaria. Finora, i farmaci più comuni prescritti per la depressione sono inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) come prozac e zoloft. I farmaci aumentano la quantità di serotonina che si lega ai recettori dei neuroni. E ‘una credenza di lunga data che bassi livelli di serotonina è una causa chiave della depressione, che è il motivo per cui gli SSRI sono così comunemente prescritti.

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Depressione e dopamina

Il fatto è che la serotonina potrebbe non essere l’unico neurotrasmettitore che è disfunzionale nella depressione. In un altro post abbiamo visto come il glutammato potrebbe essere collegato alla depressione (leggi qui) e qui esploreremo i collegamenti della dopamina.

Instintivamente, ha senso pensare che la dopamina potrebbe avere qualche connessione con la depressione. Dopo tutto, la dopamina è stata soprannominata “la sostanza chimica del piacere” poiché viene rilasciata quando facciamo cose che attivano il sistema di ricompensa nel nostro cervello e ci sentiamo bene. Uno dei principali sintomi della depressione è l’anedonia*, che il DSM definisce come “…diminuzione dell’interesse o del piacere in risposta a stimoli che erano precedentemente percepiti come gratificanti prima dello sviluppo del disturbo” (American Psychiatric Association, 2013, come citato in Belujon et al. 2017 link). Per esempio, se una volta amavi portare a spasso il tuo cane e ti rendeva felice, se sperimentassi l’anedonia significherebbe che non provi più piacere a portare a spasso il cane.

*Ci sono due sintomi principali della depressione: anedonia e umore depresso (Belujon et al. 2017) Forse gli SSRI possono aiutare a trattare l’umore depresso (dato che la serotonina è un neurotrasmettitore che regola l’umore) e il pramipexolo potrebbe aiutare con l’anedonia dato che imita la risposta della dopamina.

Cos’è un agonista?

Agonisti e antagonisti sono sostanze chimiche che si legano ai siti recettoriali di neurotrasmettitori specifici. Un antagonista si lega al recettore e quindi impedisce al neurotrasmettitore di legarsi e inviare un segnale. Un agonista, invece, si lega al sito del recettore e imita le azioni del neurotrasmettitore a cui si sta legando. Ricordate che il processo di neurotrasmissione è un po’ come un lucchetto: i neurotrasmettitori giusti possono legarsi solo con i siti recettoriali giusti sul neurone post-sinaptico (vedi immagine). Quindi un agonista della dopamina (per esempio il pramipexolo) si legherà alla dopamina nei siti recettoriali della dopamina e imiterà l’effetto della dopamina.¹

Pramipexolo: Un agonista della dopamina

Pramipexolo è un farmaco che viene comunemente prescritto per le persone con il morbo di Parkinson. Può essere efficace per il Parkinson perché bassi livelli di dopamina possono influenzare la coordinazione e la funzione motoria (un sintomo chiave del morbo di Parkinson). Tuttavia, un effetto collaterale spaventoso per alcune persone che hanno preso il Pramipexolo è stato che hanno sviluppato gravi dipendenze che non avevano prima, tra cui il gioco d’azzardo, la droga e anche la masturbazione (fonte). Poiché la dopamina è associata al piacere e alla ricompensa, potrebbe non essere sorprendente che la stimolazione dei sistemi dopaminergici possa aumentare le possibilità di dipendenza.

Ma un effetto collaterale più positivo e inaspettato del pramipexolo era che le persone con il Parkinson sperimentavano livelli inferiori di depressione. Questo fatto, insieme alla nostra crescente comprensione del ruolo della dopamina nella depressione, ha portato alcuni psicologi a iniziare a sperimentare l’uso del pramipexolo per trattare il Disturbo Depressivo Maggiore (MDD).

Ricorda che il pramipexolo è un agonista della dopamina, quindi si legherà ai siti recettoriali della dopamina e ne imiterà gli effetti. Se i bassi livelli di dopamina sono una causa chiave della depressione, questo dovrebbe aiutare perché aumenterà l’attività dei sistemi di dopamina nel cervello. Le persone possono quindi essere in grado di godere di esperienze piacevoli di nuovo e la loro anedonia può scomparire.

Studio chiave: Pramipexolo e MDD (Cusin et al. 2013)

Obiettivo: Verificare l’efficacia del pramipexolo per il trattamento del MDD.

Metodi: Come ogni buon studio clinico sui farmaci, questo era uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo. Ciò significa che i 60 partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a prendere pramipexolo o un placebo per 8 settimane. Sia il partecipante che il ricercatore che misurava gli effetti dei farmaci non sapevano in quale condizione fossero i pazienti.² Inoltre, i partecipanti erano “resistenti al trattamento”, il che significa che hanno provato a prendere altre forme di trattamento in passato (ad esempio gli SSRI) e non hanno funzionato. I sintomi della depressione sono stati misurati utilizzando il questionario MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale). (Puoi vedere un esempio del test qui).

Risultati: I risultati hanno mostrato che c’era una riduzione significativa dei sintomi MDD nel gruppo del pramipexolo. Tuttavia, vale la pena notare che gli effetti erano “modesti”.

Questi risultati sono simili ad altri studi sugli effetti del pramipexolo e della depressione. Per esempio, in Giappone Hori e Kunigi (link 2012) e Fawcett et al. (link 2016) hanno trovato che il pramipexolo era efficace per ridurre i sintomi del MDD per molte persone che hanno provato altre terapie che non hanno funzionato.

Conclusione: Il pramipexolo potrebbe essere un possibile trattamento per le persone con MDD che non hanno avuto successo con altri farmaci di prima linea (ad esempio gli SSRI).

Test Yourself

Quanto bene hai letto questo post?

1. Cosa è un agonista?
2. Perché le persone con bassi livelli di dopamina possono sperimentare l’anedonia?
3. Come il pramipexolo influenza la dopamina?
4. Perché il pramipexolo potrebbe essere un trattamento efficace per la depressione?
5. Quali sono stati i risultati dello studio di Cusin e altri?

Belujon, P., & Grace, A. A. (2017). Disregolazione del sistema dopaminergico nei disturbi depressivi maggiori. The international journal of neuropsychopharmacology, 20(12), 1036-1046. doi:10.1093/ijnp/pyx056

Chernoloz, O., El Mansari, M., & Blier, P. (2012). La somministrazione a lungo termine del pramipexolo, agonista del recettore della dopamina D3/2, aumenta la neurotrasmissione della dopamina e della serotonina nel proencefalo del ratto maschio. Journal of psychiatry & neuroscience : JPN, 37(2), 113-121. doi:10.1503/jpn.110038

Cusin, Cristina & Iovieno, Nadia & Iosifescu, Dan & Nierenberg, Andrew & Fava, Maurizio & Rush, Augustus & Perlis, Roy. (2013). A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Pramipexole Augmentation in Treatment-Resistant Major Depressive Disorder. Il Journal of clinical psychiatry. 74. e636-41. 10.4088/JCP.12m08093.

Hiroaki Hori e Hiroshi Kunugi, “The Efficacy of Pramipexole, a Dopamine Receptor Agonist, as an Adjunctive Treatment in Treatment-Resistant Depression: An Open-Label Trial,” The Scientific World Journal, vol. 2012, Article ID 372474, 8 pagine, 2012. https://doi.org/10.1100/2012/372474.

¹Se la dopamina è un neurotrasmettitore eccitatorio o inibitorio dipende da quale dei recettori D si lega (D1, D2, D3 o D4).

²Ricorda che la persona che misura l’effetto in una sperimentazione clinica non sa chi è in quale gruppo, ma il ricercatore principale lo sa (altrimenti l’esperimento non sarebbe misurabile). Questa clip dallo show televisivo “Fresh Meat” è una ripresa comica di una sperimentazione clinica di farmaci (Attenzione: M rated – link).