Quando si incontra un paziente con febbre di origine sconosciuta (FUO), il primo passo di un hospitalista dovrebbe essere lo stesso di qualsiasi paziente sconcertante: Cercare indizi dalla storia e altri sintomi presenti, ha detto Jennifer Hanrahan, DO, professore associato di medicina presso la Case Western Reserve University di Cleveland, durante una sessione di Hospital Medicine 2014 a Las Vegas in marzo.

La febbre da un’infezione spesso si presenta con sudorazione notturna e perdita di peso, anche se il paziente ha un appetito. Questi sintomi non si vedono di solito in un paziente la cui febbre ha una causa reumatologica; invece, lui o lei è più probabile che presenti artralgie, mialgie e affaticamento. I malati di cancro con febbre, nel frattempo, possono avere sudori notturni e perdita di peso, ma è anche più probabile che abbiano dolore e mancanza di appetito, ha detto.

“Queste semplici distinzioni, e alcune altre regole empiriche, possono portare un lungo cammino verso la diagnosi di FUO”, ha detto il dottor Hanrahan.

FUO classico

Ci sono 4 tipi di FUO, ha detto il dottor Hanrahan: classico, associato all’assistenza sanitaria, legato all’HIV e immunodeficiente.

La FUO classica comporta una temperatura superiore a 38°C in almeno 3 occasioni per almeno 2 settimane, o per più di 3 giorni in ospedale. Di solito è causata da un’infezione, una neoplasia, una malattia del tessuto connettivo, o una fonte varia o sconosciuta, ha detto.

Interessante, la causa della FUO classica tende a variare in base all’età, con l’infezione come fonte circa il 50% delle volte nei pazienti di età inferiore ai 65 anni. Fino al 30% dei pazienti più giovani di 50 anni avranno febbri la cui causa non viene mai scoperta, ha aggiunto.

Se un paziente ha almeno 65 anni, la probabilità che la febbre abbia avuto origine da un’infezione scende sotto il 25%, ha detto il dottor Hanrahan. In questo gruppo di età, l’arterite temporale è la causa il 30% delle volte e la neoplasia il 12% delle volte. Circa l’8% di questi pazienti hanno febbri che non vengono diagnosticate.

“Nei pazienti più anziani, considerare sempre l’arterite temporale”, ha detto. “Questa è la diagnosi più comunemente trascurata in questo gruppo di età”.

Per tutti i gruppi di età, le cause infettive comuni del FUO classico includono l’endocardite subacuta, l’ascesso intra-addominale o pelvico, la tubercolosi, la febbre tifoide e il virus Epstein-Barr. Cause infettive più rare sono la toxoplasmosi, l’istoplasmosi, la brucellosi, la trichinosi e il morbo di Whipple, ha detto.

I pazienti possono anche avere infezioni legate ai viaggi, come la leishmaniosi o la febbre Q, o potrebbero avere malattie genetiche come la sindrome periodica associata al recettore del TNF (TRAPS), che è più comune in Irlanda, ha notato il dottor Hanrahan.

Le cause infiammatorie/autoimmuni più comuni di febbre sono la malattia di Still a esordio adulto, il lupus eritematoso sistemico e la poliarterite nodosa. I tumori che si presentano come FUO sono di solito linfoma, cancro delle cellule renali, leucemia, cancro del colon, epatoma, o tumori del sistema nervoso centrale situati nell’ipotalamo anteriore, ha detto.

Altre cause di FUO

Le FUO associate all’assistenza sanitaria si distinguono per una febbre che non è presente all’ammissione ma, una volta presente, persiste per almeno 3 giorni sopra i 38°C. La diagnosi è spesso fatta attraverso la revisione della cartella clinica e l’anamnesi, che appare “sostanzialmente diversa rispetto alla FUO classica”, ha detto il dottor Hanrahan. Procedure recenti, dispositivi, farmaci o tromboembolismo venoso dovrebbero essere considerati come cause.

La FUO correlata all’HIV è caratterizzata, ovviamente, da un’infezione da HIV confermata e da una febbre di più di 3 settimane in un contesto ambulatoriale o di più di 3 giorni in un contesto ospedaliero. Il conteggio delle cellule CD4 è molto utile per determinare la probabile causa, che è spesso un’infezione, un tumore maligno, una febbre da farmaci o una sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria (IRIS), ha detto.

FUO in un paziente immunocompromesso è anche segnato da una febbre di più di 38°C per 3 giorni, così come da culture negative a 48 ore. La causa è più spesso un’infezione, anche se l’eziologia è stabilita solo in circa la metà dei casi, ha detto il dottor Hanrahan.

“Le infezioni in questi pazienti possono essere pericolose per la vita, e il tempo del workup è più veloce che con altri tipi di FUO”, ha detto il dottor Hanrahan. “Questo è l’unico tipo di paziente con FUO in cui l’uso di antibiotici empirici può essere necessario”.

Febbre post-operatoria e da farmaci

In ospedale, le febbri si verificano più spesso nei pazienti in terapia intensiva; dopo procedure chirurgiche; e nei pazienti con problemi neurologici, con trasfusioni precedenti, o con malignità o immunodeficienza sottostante, ha detto il dottor Hanrahan.

La febbre postoperatoria può derivare dal trauma della chirurgia, dai farmaci, dai coaguli di sangue, dalle trasfusioni e, naturalmente, dalle infezioni, ha notato. Altre cause possono includere l’infarto del miocardio, la pancreatite, l’astinenza da alcol o una malattia sottostante come l’HIV. “Ricordate che il non prevede se si tratta di un’infezione virale o batterica”, ha detto il dottor Hanrahan.

La febbre da droga è molto comune nei pazienti ospedalizzati ma è difficile da diagnosticare. “È una diagnosi di esclusione”, ha detto. Gli indizi includono che il paziente sembra meno malato di quanto ci si aspetterebbe, ha una febbre di circa 38,9°C a 40°C, e ha una bradicardia relativa quando la febbre è più alta di 38,9°C. Nel 5%-10% dei casi, il paziente ha un rash maculopapulare che, quando presente, rende la febbre da farmaci la diagnosi più ovvia, ha detto il dottor Hanrahan.

I farmaci comuni che possono scatenare la febbre sono gli antibiotici, specialmente i beta-lattamici e i sulfamidici; i farmaci per il sonno; i farmaci per le convulsioni; gli ammorbidenti; i diuretici; gli antipertensivi; gli antidepressivi; gli antiaritmici; i FANS. Se non è presente un’eruzione cutanea, la febbre di solito si risolve entro 72 ore dalla sospensione del farmaco. Se c’è un’eruzione cutanea, può prolungare la febbre oltre i 3 giorni postmedicazione, ha detto.

I risultati di laboratorio che indicano che la febbre ha origine dal farmaco includono un conteggio elevato dei globuli bianchi con spostamento a sinistra; risultati dei test di funzionalità epatica leggermente elevati; velocità di eritrosedimentazione (VES) molto alta ed eosinofilia di basso grado, ha aggiunto.

Fare la diagnosi

Diagnosticare la febbre di origine sconosciuta è, per definizione, difficile. “I vostri migliori strumenti sono l’anamnesi, l’anamnesi, l’anamnesi, l’esame fisico e l’anamnesi”, ha detto il dottor Hanrahan.

L’anamnesi dovrebbe includere domande sulla malattia presentata e sulla storia medica del paziente e della sua famiglia, compreso l’HIV e le infezioni trasmesse sessualmente; chiedere dei viaggi, dei farmaci e dell’esposizione agli animali domestici e agli animali; chiedere degli hobby e dell’occupazione; e chiedere degli interventi chirurgici passati e delle procedure invasive, ha detto.

I test diagnostici iniziali potrebbero includere un emocromo completo con differenziale; test di funzionalità epatica; pannello metabolico di base; analisi delle urine; VES/proteina reattiva e ferritina; radiografia del torace e/o TAC; emocolture; TAC addominale e pelvica; e sierologia HIV, ha detto.

“Si dovrebbero eseguire test basati sulle anomalie dell’esame fisico o sugli indizi nella storia del paziente”, ha detto il dottor Hanrahan. “Se la storia iniziale, l’esame e il workup di base non producono una diagnosi, allora fate altre domande”.

Le risposte a queste domande, insieme alla valutazione iniziale e alla revisione dei risultati di laboratorio, possono indicare la necessità di ulteriori test. I test a questo punto spesso includono ecocardiogramma transtoracico/transesofageo, test sierologici per le infezioni e/o sierologia per le malattie autoimmuni, ha detto.

“Questa quantità di test può andare molto lontano. Molte cause di febbre saranno diagnosticate senza test invasivi, attraverso la rivisitazione della storia e le anomalie di laboratorio”, ha detto il dottor Hanrahan. “Non buttate subito tutto sul muro per vedere cosa si attacca”.

Ricordate, inoltre, che se un paziente è clinicamente stabile e nessuna causa della febbre è stata trovata dopo un attento esame, è appropriato dimetterlo per l’osservazione in ambiente ambulatoriale, ha aggiunto.

“In generale, più la febbre continua senza una diagnosi, meno probabile sarà una diagnosi”, ha detto.