Die Pathophysiologie der Influenzavirus-Infektion

Das menschliche Influenzavirus vermehrt sich hauptsächlich im Epithel der Atemwege. Andere Zelltypen, darunter viele Immunzellen, können von dem Virus infiziert werden und die Produktion viraler Proteine in Gang setzen. Die Effizienz der Virusreplikation variiert jedoch je nach Zelltyp, und beim Menschen ist das respiratorische Epithel der einzige Ort, an dem das Hämagglutinin-Molekül (HA) effektiv gespalten wird und infektiöse Viruspartikel entstehen. Die Virusübertragung erfolgt, wenn ein empfängliches Individuum mit Aerosolen oder Atemwegsausscheidungen eines infizierten Individuums in Kontakt kommt.

Das Frettchen wurde traditionell als Modell für die Influenzaübertragung verwendet, da die meisten menschlichen Influenzaviren keine Anpassung benötigen, um Frettchen zu infizieren und zu übertragen. Studien an Frettchen haben ergeben, dass der weiche Gaumen eine wichtige Quelle für Influenzaviren ist, die von Mensch zu Mensch übertragen werden. Der weiche Gaumen ist besonders reich an α2,6-verknüpften Sialinsäuren, die von den Hämagglutinin-Proteinen bevorzugt werden, die derzeit in zirkulierenden menschlichen Influenzaviren vorkommen. Diese Anreicherung findet sich auch im weichen Gaumen des Menschen.

Der primäre Mechanismus der Influenza-Pathophysiologie ist das Ergebnis einer Lungenentzündung und -schädigung, die durch eine direkte virale Infektion des Atemwegsepithels verursacht wird, kombiniert mit den Auswirkungen der Lungenentzündung, die durch Immunreaktionen verursacht wird, die zur Bekämpfung des sich ausbreitenden Virus rekrutiert werden (Tabelle 1). Diese Entzündung kann sich systemisch ausbreiten und sich als Multiorganversagen manifestieren, aber diese Folgen sind in der Regel der Beeinträchtigung der Lunge und der schweren Atemnot nachgelagert. Es wurden auch einige Zusammenhänge zwischen einer Influenzavirusinfektion und kardialen Folgeerscheinungen beobachtet, darunter ein erhöhtes Risiko für Herzmuskelerkrankungen in den Wochen nach einer Influenzavirusinfektion. Die Mechanismen hierfür, die über ein allgemeines Entzündungsprofil hinausgehen, sind noch nicht geklärt.

Wie Influenza ein ARDS auslöst

Influenzaviren infizieren die Epithelzellen der Atemwege, die die oberen (einschließlich der Nasen-) und unteren (bis zu den Alveolen) Atemwege auskleiden. Ein Schlüsselparameter zur Bestimmung des Ausmaßes der assoziierten Erkrankung ist der Grad der Infektion der unteren Atemwege durch das Virus. Insbesondere die Infektion der alveolären Epithelzellen scheint die Entwicklung einer schweren Erkrankung voranzutreiben, indem sie die wichtigsten Vermittler des Gasaustauschs zerstört und die Virusbelastung der Endothelzellen ermöglicht. Frühe Interaktionen zwischen dem Influenzavirus, den in den Atemwegen der Lunge ansässigen Alveolarmakrophagen und der Epithelauskleidung sind ein wichtiger Faktor für das Fortschreiten der Alveolarkrankheit. Sobald diese zerbrechliche Schicht durchbrochen ist, können Zytokine und virale Antigene, denen die Endothelschicht ausgesetzt ist, die Entzündung verstärken, wobei die Endothelzellen eine Hauptquelle für entzündungsfördernde Zytokine darstellen, die das Ausmaß und die Art der nachfolgenden angeborenen und adaptiven Immunreaktionen bestimmen.

Letztendlich stellt die Beteiligung bedeutender Teile der Atemwege an einer infektiösen Reaktion, entweder durch direkte Virusinfektion oder durch Schädigung durch das reagierende Immunsystem, ein physiologisches Versagen dar. Die Unfähigkeit der Lunge, ihre primäre Funktion des Gasaustauschs zu erfüllen, kann aus mehreren, nicht ausschließlichen Mechanismen resultieren, einschließlich der Obstruktion der Atemwege, des Verlusts der Alveolarstruktur, des Verlusts der Integrität des Lungenepithels durch direkte Zerstörung der Epithelzellen und des Abbaus der kritischen extrazellulären Matrix, die die Struktur der Lunge aufrechterhält. Der letztgenannte Bereich ist noch relativ wenig erforscht, da die Beziehung zwischen der Immunreaktion und der Struktur der extrazellulären Matrix nicht vollständig geklärt ist. Darüber hinaus sind die Schlüsselwege, die den Abbau und die Regeneration der extrazellulären Matrix im Zusammenhang mit der Infektion und der Wiederherstellung einer gesunden Lungenfunktion regulieren, noch nicht vollständig geklärt.

Therapien, die auf diese Wege abzielen, könnten in einem späteren Stadium der Reaktion wirksam sein, nachdem die herkömmlichen antiviralen Mittel ihre Wirkung verloren haben. Zu diesem Zweck wurde in einem Bericht festgestellt, dass die Hemmung der Kollagenase MT1-MMP (MMP14) in einem Mausmodell mit schwerer Influenzavirusinfektion und in einem Modell mit Influenza-Pneumokokken-Koinfektion die Gewebeschäden begrenzt und das Überleben verbessert. Die gezielte Beeinflussung der nachgeschalteten Effekte von Entzündungen und immunassoziierten Lungenschäden könnte ein gangbarer Weg sein, um die Influenza-assoziierte Pathologie zu begrenzen.

Andere Ansätze, die direkt auf die Reaktion des Wirts und nicht nur auf das Virus abzielen, zielen auf angeborene Immunwege ab, die Entzündungssignale verstärken und zu Epithelschäden beitragen. Das Inflammasom, ein angeborener Signalkomplex, der für die Sekretion von IL-1β und IL-18 erforderlich ist, wurde in mehreren Studien mit der Influenza-assoziierten Pathologie in Verbindung gebracht. Die Unterdrückung der Inflammasom-Aktivierung zu einem späteren Zeitpunkt der Infektion durch gezielte Eingriffe in NLRP3 (eine Schlüsselkomponente der Inflammasom-Signalgebung) hat sich in Tiermodellen positiv auf die Genesung ausgewirkt. Nach der Inflammasom-Aktivierung können sekundäre Zytokin- und Chemokin-Signale zur Rekrutierung von gewebeschädigenden neutrophilen und entzündlichen Monozytenpopulationen führen. Experimente, bei denen die CXCR1/2-Signalübertragung blockiert wurde, ein wichtiger Rezeptorweg, der für die Rekrutierung von Neutrophilen an den Ort der Entzündung notwendig ist, zeigten einen Schutz bei Infektionen von Mäusen mit Influenza, Staphylococcus pneumoniae oder kombinierten Infektionen. Angesichts der Bedeutung bakterieller Sekundärinfektionen (auf die weiter unten näher eingegangen wird) bei Influenza-assoziierten Erkrankungen könnten solche wirtsspezifischen Therapien von großem klinischen Nutzen sein. Neutrophile können Gewebeschäden vermitteln, indem sie hohe Mengen an gewebeumbauenden Enzymen wie MMPs absondern, aber auch Entzündungen verstärken, indem sie extrazelluläre Fallen (NETs) absondern. In Mausmodellen korrelierten NETs in hohem Maße mit einer akuten Lungenschädigung, die durch eine Verschiebung der zellulären Infiltrate zugunsten von Neutrophilen durch die Verarmung von Makrophagen verschlimmert werden konnte. Ähnliche NET-Strukturen wurden bei Menschen beobachtet, die an einer schweren Influenzaerkrankung litten. In einer Studie über schwere H7N9- und H1N1pdm09-Virusinfektionen korrelierte die Anzahl der NETs bei der Aufnahme mit den klinischen Werten (APACHE II).

Die gezielte Beeinflussung der Wirtsentzündung ist von zunehmendem Interesse für die Entwicklung neuer Therapeutika für schwere Influenza. In einer Studie wurde der gut charakterisierte mTOR-Inhibitor Rapamycin/Sirolimus zur Unterdrückung der Entzündung eingesetzt, was zu verbesserten Ergebnissen führte, die mit einer verringerten Inflammasom-Aktivität korrelierten. Die gezielte Beeinflussung des mTOR-Stoffwechsels als Mittel zur Verringerung der Entzündung und zur Förderung der Genesung impliziert, dass der Stoffwechsel des Wirtes an der Ätiologie der schweren Grippeerkrankung beteiligt ist, da mTOR eine zentrale Rolle bei der Erkennung von Nährstoffen spielt. Bei lokalen und systemischen Analysen schwerer Influenzafälle wurden Stoffwechselstörungen festgestellt, und es hat sich gezeigt, dass metabolische Eingriffe die Wirtsreaktionsprofile je nach Infektionskontext auf schützende oder schädigende Weise verändern können. In Mausmodellen für bakterielle Sepsis oder Influenzavirusinfektionen hatte die Glukosebeschränkung beispielsweise gegensätzliche Wirkungen: Sie schützte vor bakterieller Sepsis, verschlimmerte aber die Influenza-assoziierte Krankheit. Die Rolle des Stoffwechsels bei der Beeinflussung der Virusinfektion ist komplex, denn während der Wirt bestimmte Nährstoffe benötigt, um seine Immunaktivitäten zu unterstützen, benötigt das Virus selbst erhebliche Stoffwechselressourcen der Wirtszelle, um seine Replikation aufrechtzuerhalten, einschließlich Glukose und Glutamin. Die gezielte Beeinflussung dieser viralen Stoffwechselbedürfnisse könnte zusätzliche therapeutische Möglichkeiten eröffnen. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass der globale Stoffwechselzustand des Wirts tiefgreifende Auswirkungen auf den Verlauf der Virusinfektion und das Fortschreiten des ARDS-Phänotyps hat. Fettleibige Tiere und Menschen sind deutlich anfälliger für eine schwere Influenza, wobei die Lungenschädigung und die anhaltende Virusreplikation zunehmen, was auf ein Versagen der Wirtsimmunität und eine potenziell verstärkte virale Pathogenese hinweist. Die Mechanismen, die Adipositas mit der Anfälligkeit in Verbindung bringen, sind wahrscheinlich komplex und multifaktoriell, einschließlich verstärkter Entzündungen und verminderter Wundheilung bei adipösen Personen. Darüber hinaus dämpft Adipositas einige Merkmale der adaptiven Immunität, die die Virusbeseitigung verzögern oder die Anfälligkeit für eine Erstinfektion erhöhen können.

Influenza – klinischer Verlauf bis hin zu Lungenentzündung und ARDS

Bei etwa 30-40 % der hospitalisierten Patienten mit laborbestätigter Influenza wird eine akute Lungenentzündung diagnostiziert. Diese Patienten, die eine Lungenentzündung entwickeln, sind eher jung (< 5 Jahre alt), alt (> 65 Jahre alt), Weiße und Bewohner von Pflegeheimen; sie haben chronische Lungen- oder Herzkrankheiten und eine Vorgeschichte als Raucher; und sie sind häufiger immungeschwächt. Schwangere Frauen, extrem fettleibige Menschen, amerikanische Ureinwohner und Alaska-Ureinwohner sind ebenfalls anfälliger für schwere Grippekomplikationen. Im Gegensatz zu saisonalen Influenza-Epidemien, die diese klassischen Risikofaktoren aufweisen, wurden Pandemien wie das H1N1-Virus 2009 jedoch mit einer höheren Rate an hospitalisierten Atemwegserkrankungen bei zuvor gesunden und jungen Erwachsenen in Verbindung gebracht. Kürzlich berichtete eine große Kohorte aus Australien und Neuseeland, dass im Winter 2017 der vorherrschende H3N2-Virusstamm mit einer noch nie dagewesenen Häufigkeit von Krankenhauseinweisungen aufgrund viraler und bakterieller Pneumonien verbunden war, die sogar höher war als bei der H1N1-Pandemie von 2009.

Es gibt keine zuverlässigen Statistiken über die tatsächliche Inzidenz oder Prävalenz von influenzabedingtem ARDS in der pädiatrischen oder erwachsenen Bevölkerung. Es ist jedoch bekannt, dass die überwiegende Mehrheit der ARDS durch bakterielle Sepsis und nicht-infektiöse Ätiologien wie Trauma, Pankreatitis, Rauchinhalation und Medikamententoxizität verursacht wird. Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass bei dem geringen Anteil an virusbedingtem ARDS in der pädiatrischen Bevölkerung die meisten durch das Respiratorische Synzytialvirus und Influenza A verursacht werden, während Influenza A die vorherrschende virale Ätiologie des ARDS in der erwachsenen Bevölkerung ist. Eine europäische Kohorte aus der Eurosurveillance zeigte, dass die Risikofaktoren, die unabhängig voneinander mit einem ARDS bei Patienten, bei denen eine Influenza diagnostiziert wurde, in Verbindung gebracht werden, ein Alter zwischen 36 und 55 Jahren, eine Schwangerschaft und Adipositas sind, während schützende Faktoren, die mit einem ARDS in Verbindung gebracht werden, das weibliche Geschlecht, eine Influenza-Impfung und Infektionen mit Influenza A (H3N2) oder Influenza B-Viren sind. Die einzigen Faktoren, die signifikant mit dem Tod assoziiert waren, waren ein steigender Schweregrad und ein Alter von über 55 Jahren. In einer anderen Kohorte aus China scheint der Virusstamm ein bedeutender Faktor gewesen zu sein, da das durch H7N9 verursachte ARDS im Vergleich zu H1N1 mit einem höheren Schweregrad der Erkrankung, einer höheren Rate an mechanischen Komplikationen und im Krankenhaus erworbenen Lungenentzündungen sowie einer höheren Sterblichkeit verbunden war. Ein potenzieller neuer Risikofaktor für die Entwicklung von ARDS während der Grippesaison ist die Durchführung herzchirurgischer Eingriffe.

Die Herausforderung bei der Diagnose von Lungenentzündung und ARDS bei Patienten mit positiven Laborergebnissen für Influenza hängt mit der Zeitlichkeit der klinischen Ereignisse zusammen. Eine Influenzavirusinfektion allein kann eine schwere Lungenentzündung und ein ARDS verursachen, sie kann aber auch in Verbindung mit einer bakteriellen Infektion auftreten (siehe unten). Sie kann einer Lungenentzündung vorausgehen, die durch eine bakterielle Sekundärinfektion, meist durch S. aureus und S. pneumoniae, verursacht wird, oder sie kann auf eine nosokomiale Lungenentzündung folgen. Bei bis zu zwei Dritteln der Patienten, bei denen sich eine Influenzainfektion bestätigt hat, wird die Influenza von den Ärzten häufig nicht klinisch diagnostiziert. Im Falle einer schweren Lungenentzündung oder eines ARDS ist der einzige verlässliche Hinweis auf eine mögliche Influenza-Erkrankung das Auftreten während der Hochsaison der Epidemie, da die Symptomatik allein eine schwere Influenza nicht von anderen viralen oder bakteriellen Atemwegsinfektionen unterscheiden kann. Eine primäre Influenza-Pneumonie zeigt eine Persistenz und/oder eine anschließende Verschlechterung der respiratorischen Symptome, während eine sekundäre bakterielle Pneumonie 1-3 Wochen nach Ende oder Abklingen der ursprünglichen Influenza-Symptome als „Rückfall“ auftritt; eine bakterielle Co-Infektion kann jedoch auch einige Tage nach Beginn der Influenza-Erkrankung auftreten. Dennoch sind nur 5 % aller schweren Pneumonien, die auf die Intensivstation eingeliefert werden, auf eine virale Ätiologie zurückzuführen.

Influenza als Sepsis

Die Immunreaktion auf Influenza hat viele Gemeinsamkeiten mit der Reaktion auf Bakterien, so dass es nicht verwunderlich ist, dass eine Influenzavirusinfektion ein sehr ähnliches klinisches Bild wie eine bakterielle Sepsis aufweisen kann. Insbesondere haben mehrere Studien gezeigt, dass die beiden Toll-like-Rezeptoren 2 und 4, die wichtigsten Rezeptoren für grampositive und gramnegative Bakterien, auch mit der Pathogenität der Influenza in Verbindung stehen. Die Entzündungsreaktion variiert auch je nach Virusstamm; so erzeugt das H5N1-Virus in Blutmakrophagen eine stärkere Reaktion als das H1N1pdm09-Virus und das H7N7-Virus, aber H1N1pdm09 erzeugt eine robustere Zytokinproduktion als andere Stämme. Darüber hinaus wurden bei Influenzavirusinfektionen, ähnlich wie bei der bakteriellen Sepsis, Endothelschäden und Veränderungen der mikrovaskulären Permeabilität beobachtet, die zu Gewebeödemen und Organversagen führen. Analog zur Prädisposition des Influenzavirus für eine sekundäre bakterielle Lungenentzündung erhöht das Influenzavirus das Fortschreiten einer sekundären bakteriellen Sepsis um das 6-fache. Erwachsene mit schwerem influenzainduziertem Organversagen und pädiatrische Patienten mit hohen PIM-Werten und akutem Nierenversagen haben ein höheres Sterberisiko. Eine große multinationale Kohorte, die die Ursachen von Sepsis bei etwa 1600 Patienten aus Südostasien untersuchte, stellte fest, dass 4 % aller Sepsisfälle durch Influenzaviren verursacht wurden. In der jüngsten Wintersaison 2017 mit dem vorherrschenden H3N2-Virusstamm wurde in einer australasiatischen Studie berichtet, dass die Einweisung in die Intensivstation wegen Sepsis viel höher war als erwartet, was die Autoren zum Teil auf die Grippesaison zurückführten .

Rolle von viralen und bakteriellen Koinfektionen und ihre Auswirkungen auf die Behandlungsergebnisse

Das Auftreten von viralen und bakteriellen Koinfektionen der Atemwege wird seit über einem Jahrhundert beschrieben, einschließlich der Zeit der Influenzapandemie von 1918; bis vor wenigen Jahren wurde dies jedoch allgemein als seltenes Ereignis ohne größere Auswirkungen auf die Behandlungsergebnisse der Patienten angesehen. Das jüngste Aufkommen schnellerer und besser verfügbarer mikrobiologischer Diagnosetests (z. B. Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion in Echtzeit) hat ein ganz anderes Bild ergeben. Heutzutage sind virale Ätiologien per se für ein Drittel aller Fälle von in der Gemeinschaft erworbenen Lungenentzündungen (CAP) verantwortlich. Zu diesen Ätiologien gehören Influenza, Parainfluenza, Coronavirus, Rhinovirus, Metapneumovirus, Adenovirus, respiratorisches Synzytialvirus und andere, weniger häufige Mikroorganismen. Virale Infektionen, die gleichzeitig mit einer bakteriellen CAP auftreten, sind mittlerweile sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern mit einer Häufigkeit von 30-50 % bekannt. Interessanterweise würde man intuitiv annehmen, dass die CAP die schwerste Manifestation dieser Koinfektionen ist, aber in jüngster Zeit haben mehrere Studien gezeigt, dass diese viralen und bakteriellen Infektionen auch 10-20 % der Patienten mit im Krankenhaus erworbener Lungenentzündung (HAP) betreffen. In einer großen Kohortenstudie mit über 2.000 Patienten, die mit einer schweren H1N1pdm09-Influenza ins Krankenhaus eingeliefert wurden, wurden folgende Risikofaktoren für die Entwicklung einer HAP identifiziert: Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung, Sepsis, Aufnahme auf der Intensivstation am ersten Tag, Lymphozytopenie, höheres Alter und Anämie. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass 20-30 % der pädiatrischen und erwachsenen Patienten, die mit Verdacht auf bakterielle Sepsis eingeliefert werden, eine virale Co-Infektion (z. B. Influenza, Metapneumovirus, Coronavirus und Respiratorisches Synzytialvirus) haben können, und dass etwa zwei Drittel dieser Fälle von Klinikern häufig übersehen werden. Derzeitige Daten belegen noch nicht, dass das klinische Erscheinungsbild von viralen und bakteriellen Koinfektionen direkt zu schlechteren Ergebnissen führt, aber es gibt immer mehr Belege dafür, dass Influenza und bakterielle Koinfektionen mit einer höheren Morbidität und Mortalität einhergehen. In der Tat zeigte eine kürzlich durchgeführte Studie, dass das Vorhandensein einer Koinfektion bei Erwachsenen mit Influenza-assoziiertem akutem respiratorischem Syndrom, das eine extrakorporale Membranoxygenierung erforderte, signifikant mit einem vierfachen Anstieg der Sterblichkeit verbunden war, und eine andere Studie bei Kindern mit Staphylococcus aureus-Koinfektion und Influenza-assoziierter kritischer Erkrankung zeigte ebenfalls einen neunfachen signifikanten Anstieg der Sterblichkeit.

Der Mechanismus der erhöhten Anfälligkeit für bakterielle Koinfektionen nach einer Influenzavirusinfektion war Gegenstand vieler Studien. Das Immunmilieu der Lunge ist nach einer Influenzavirusinfektion erheblich verändert, wobei es zu einer frühen Verarmung der alveolären Makrophagen kommt. Da diese Zellen eine Schlüsselrolle bei der Reaktion auf viele bakterielle Infektionen spielen, könnte ihr Verlust eine entscheidende Rolle bei der Erhöhung der Anfälligkeit spielen. Darüber hinaus werden die normalen Regulierungsmechanismen, die bei jeder Entzündungsreaktion ausgelöst werden, auch durch eine Virusinfektion ausgelöst. Dazu gehört die Hochregulierung wichtiger negativer Regulatoren auf der Oberfläche von Lungenimmunzellen, einschließlich CD200 auf Makrophagen der Atemwege. Eine solche Suppressoraktivität ist notwendig, um die Gewebereparatur zu ermöglichen und pathologische Folgen übereifriger Immunreaktionen zu vermeiden, kann aber auch eine Chance für Bakterien bieten. In ähnlicher Weise induziert eine Infektion mit dem Influenzavirus systemische Glukokortikoide, die die Entzündung dämpfen können, um die Integrität des Gewebes zu schützen, aber ein verstärktes Bakterienwachstum ermöglichen, wie in einem Mausmodell mit Influenzavirus-Listerien-Koinfektion gezeigt wurde. Die Blockierung der Glukokortikoidreaktion führte tatsächlich zum Tod durch die mit der Influenzavirusinfektion verbundene Entzündung, was das Gleichgewicht zwischen Toleranz und Erregerresistenz verdeutlicht, das im koinfizierten Wirt schwer zu bestimmen sein kann .

Andere weniger häufige schwere Komplikationen der Influenza

Eine akute Myositis mit Rhabdomyolyse kann selten vorkommen, am häufigsten bei Kindern, die sich mit extremer Empfindlichkeit der unteren Extremitäten vorstellen, und die Laboruntersuchung zeigt eine deutliche Erhöhung der Serumkreatininphosphokinase und Myoglobinurie . Myokarditis und Perikarditis wurden ebenfalls selten in klinischen Fällen beschrieben, aber in Autopsieuntersuchungen nachgewiesen. Zu den Komplikationen des zentralen Nervensystems im Zusammenhang mit Influenza gehören Enzephalitis, akute disseminierte Enzephalomyelitis, transversale Myelitis, aseptische Meningitis und Guillain-Barre-Syndrom (Tabelle 2).