Bevezetés

A differenciált pajzsmirigyrák (DTC) kezelése a teljes tireoidektómiából, a pajzsmirigymaradványok 131I-vel történő ablációjából és a magas tiroxindózisú kezelésből álló triászon alapul. Ez utóbbi stratégiát általában “szuppresszív kezelésnek” (ST) nevezik, és több mint 75 évvel ezelőtt javasolták hasznos kezelésként1 , amikor pajzsmirigykivonatok adása javította a DTC-metasztázisok lefolyását. A TSH a pajzsmirigysejtek növekedésének és differenciálódásának fő tényezője. A trofikus hatás DTC-ben fennmarad, és a nagy tiroxin dózisokkal történő gátlás ezért segít megelőzni a műtét és abláció után el nem pusztított maradék rákos sejtek terjedését.

Ezt a posztulátumot azonban nemrégiben megkérdőjelezték, miután a TSH mint sejtproliferációs elem uralkodó szerepét, különösen a daganatos sejtekben, megkérdőjelezték.2,3 Másrészt új kérdések merültek fel a DTC optimális kezelésével kapcsolatban, mivel az elmúlt évtizedben előrelépés történt a tumorigenezist irányító molekuláris alapok megértésében. Az egyik ilyen kérdés az ST-re és arra a lehetőségre vonatkozik, hogy ez a kezelés – ismert mellékhatásai mellett – akár magának a DTC-nek, akár második tumoroknak a proliferációját indukálhatja. E tanulmány célja az volt, hogy ezen eredmények alapján áttekintse az ST jelenlegi helyzetét.

Egy gyenge tudományos alap

A fokozatos bevezetése óta az ST széles körben elfogadott, és a DTC valamennyi kezelési protokolljának részét képezi. A hatékonyságára vonatkozó tudományos bizonyítékok azonban korlátozottak, és nem sok tanulmány támasztja alá klinikai alkalmazását.

2002-ben McGriff és munkatársai4 publikálták az első és mindeddig egyetlen metaanalízist a témában. Ezek a szerzők csak az általuk megfelelőnek tartott 10 cikket elemezték, amelyek egyébként nem voltak mentesek jelentős módszertani korlátoktól. Így három közülük ugyanattól a kutatócsoporttól származott, így a betegek többször is bekerülhettek.5-7 Ugyanez vonatkozott két másik tanulmányra is.8,9 Másrészt Young és munkatársai9 cikke csak a follikuláris karcinómákat (FTC) elemezte, Sanders és Rossi7 cikke pedig csak a rejtett karcinómákat, azaz az áttétes stádiumban diagnosztizáltakat. Ráadásul a közölt sorozatok meglehetősen régi DTC eseteket tartalmaztak. Például a Wanebo és munkatársai10 tanulmánya 1976-ban ért véget, a Cady és munkatársai5 tanulmánya 1931 és 1970 között DTC miatt kezelt betegeket tartalmazott, Sanders és Rossi7 tanulmánya egy 1940 és 1990 között megfigyelt betegcsoportot elemzett, Mazzaferri és Jhiang8 sokat hivatkozott sorozata pedig 1950 és 1993 közötti esetekről számolt be. Nyilvánvaló, hogy az ezeken a betegeken végzett diagnosztikai és terápiás eljárásokat nem lehet extrapolálni a mai időkre. Végül a különböző sorozatokban az esetek száma is alacsony volt. Sanders és Rossi7 92 betegről számolt be, a Pujol és munkatársai tanulmánya11 pedig, amely az ST hatékonyságának bizonyítására az egyik leggyakrabban idézett tanulmány, 121 alanyon alapult. Mindezen tanulmányok jellemzői alapján azonban a McGriff és munkatársai4 által végzett metaanalízis arra a következtetésre jutott, hogy a nagy tiroxinadagokkal történő kezelés hatásos, de a DTC-ben szenvedő betegek túlélésének javulása szempontjából nincs jelentősége.

A metaanalízisbe bevont tanulmányok közül néhányban az ST bizonyos körülmények között hatásosnak bizonyult. Cooper és munkatársai12 azt javasolták, hogy a TSH-gátlást csak a magas kockázatúnak minősített betegeknél alkalmazzák. A betegszelekció és annak felismerése, hogy az ST széles körű alkalmazását újra kell gondolni, a McGriff és munkatársai által készített áttekintést követően erősödött meg. 2006-ban Jonklaas és munkatársai13 tanulmánya így rétegezte e terápiás megközelítés hatékonyságát. A szerzők megállapították, hogy az I. stádiumban a túlélés nem függött a TSH-szuppresszió mértékétől. A II. stádiumban a 3mU/L-nél magasabb TSH-szintek esetén közvetlen összefüggést tapasztaltak. A III. és IV. stádiumban egyértelmű összefüggést találtak a ST és a túlélés között. Ezenkívül Hovens és munkatársai14 a közelmúltban egy körülbelül 2mU/L TSH-értéket határoztak meg a betegség kiújulásának kockázatát legjobban megkülönböztető határértékként. Mindezek oda vezettek, hogy egy racionálisabb és az egyes betegek jellemzőihez igazodó ST-algoritmust javasoltak.15 Ez az új megközelítés kezdett megjelenni néhány irányelvben és gyakorlati ajánlásban.16,17

A közelmúltban jelent meg az egyetlen eddig végzett randomizált, prospektív vizsgálat, amely az ST hatékonyságát értékeli. Sugitani és Fujimoto18 több mint 400, DTC miatt műtéten átesett beteget randomizáltak két csoportba. Az első csoportot tiroxinnal kezelték a TSH-szuppresszió elérése érdekében, míg a második csoportba tartozó betegeket a TSH normál tartományon belül tartása érdekében kezelték. Az átlagosan 7 éves követés után a szerzők nem találtak szignifikáns különbséget a két csoport között a betegségmentes idő, a visszaesés, a visszaesés ideje, a távoli áttétek, az összhalálozás vagy a specifikus halálozás tekintetében.

Egy nem kockázatmentes stratégia

Az ST tényleges hatékonyságára vonatkozó gyenge tudományos bizonyítékokhoz hozzá kell tenni, hogy nem mentes a mellékhatásoktól. Számos jelentés elemzi ezt a szempontot, köztük Reverter és Colomé19 kiváló áttekintése, amely nemrégiben jelent meg ebben a folyóiratban. Az ST legjelentősebb káros hatásai a betegeknél krónikusan előidézett szubklinikai pajzsmirigy túlműködésből származnak, ami gyakran valódi, tüneti klinikai pajzsmirigy túlműködéshez vezet.

Pajzsmirigyhormonok és rák

A pajzsmirigyhormonok (TH) és a rák közötti közvetlen kapcsolat meglétét már több mint egy évszázaddal ezelőtt felvetették.20 Különböző tanulmányok jelentős összefüggést találtak a hormonszintek és a különböző daganatok, köztük a vese-, hasnyálmirigy-, petefészek- és emlődaganatok előfordulása között.21 1984-ben Brinton és munkatársai22 arról számoltak be, hogy az emlőrák kockázata több mint tízszeresére nőtt, amikor pajzsmirigy-alulműködő nőknél TH-okkal történő helyettesítő terápiát kezdtek. Egy Norvégiában több mint 29 000, kilenc éven át megfigyelt személyen végzett nagyszabású epidemiológiai vizsgálat kimutatta, hogy a 0,5 mU/L-nél alacsonyabb TSH-szintek összefüggésbe hozhatók a rák előfordulásának növekedésével (kockázati arány, 1,34; konfidenciaintervallum, 1,06-1,69).23 A leggyakoribbak a rosszindulatú tüdő- és prosztatadaganatok voltak. Ezzel szemben a hypothyreosisnak megfelelő szintek nem növelték a daganat előfordulásának esélyét.23 Ezzel kapcsolatban a legújabb tanulmányok arra utalnak, hogy a hypothyreosis javíthatja a daganatellenes kezelések hatékonyságát.21 Konkrétan, a sunitinib és a sorafenib adását követően megnövekedett progressziómentes időt jelentettek olyan veserákos betegeknél, akiknél hypothyreosis lépett fel.24,25 Ez vezetett ahhoz a feltételezéshez, hogy a TH-k valamilyen szerepet játszanak mind a tumorproliferációban, mind az angiogenezisben. Az ilyen hatások patofiziológiai alapjait azonban még évekig nem lehet megállapítani.

A pajzsmirigyhormonok hatásának új paradigmája

Az integrál membrán heterodimerek egy csoportja, amelyek képesek kölcsönhatásba lépni különböző extracelluláris fehérjékkel, növekedési faktorokkal és bizonyos hormonokkal, hogy intracelluláris válaszokat hozzanak létre. Eddig több mint 20 különböző integrint jelentettek, amelyek az őket alkotó két alegység (alfa és béta) különböző altípusainak kombinációjából származnak. 2005-ben Bergh és munkatársai26 arról számoltak be, hogy az αVβ3 néven ismert integrinnek van egy specifikus helye, amely HT-receptorként működik. Ez megváltoztatta azt a hagyományos elképzelést, hogy a HT-k, és különösen a trijódtironin (T3) csak nukleáris receptorokon (TR) keresztül hatnak. Másrészt különböző tanulmányok már korábban kimutatták, hogy egyes TH-hatásokat nem a TR-ek közvetítenek. Így a hagyományos receptorokkal való kölcsönhatásból eredő hatásokat “genomiális hatásoknak”, az összes többi hatást pedig “nem genomiális hatásoknak “27 nevezték. A Bergh és munkatársai által végzett vizsgálatokat követő vizsgálatok26 felfedezése megerősítette azt a hipotézist, hogy a nem genomikus hatások a TH-nak a felszíni receptorukkal, az integrin αVβ3-mal való kölcsönhatásából erednek.28 Meg kell jegyezni, hogy ennek az integrinnek van egy specifikus loka a T3-ra és egy másik, eltérő loka a tetraiodotironinra (T4).

Az integrin αVβ3 endotél- és simaizomsejtekben expresszálódik, de különösen erős expressziót mutat számos tumor, köztük emlő-, prosztata- és májdaganatok sejtmembránjában. Bergh és munkatársai tanulmánya26 azt sugallta, hogy az integrin TH-k általi aktiválása felelős a TH-k angiogenezist elősegítő hatásáért, és hogy a T4-αVβ3 komplex a mitogén-aktivált protein-kináztól függő jelátviteli útvonal (vagy MAPK-útvonal) aktiválásával hat. Más tanulmányok is alátámasztották ezt a hipotézist, és a rák és a TH-k közötti kapcsolatot, amelyet először több mint egy évszázaddal ezelőtt gyanítottak, jelenleg úgy gondolják, hogy az αVβ3 receptor aktiválásának köszönhető29,30. Emellett nemrégiben megállapították, hogy a T4 döntő szerepet játszik ebben a jelenségben.

A pajzsmirigyrákra gyakorolt hatás

Amint korábban láttuk, a TH-k egyrészt serkentő szerepet játszhatnak a rák progressziójában, de arra is van bizonyíték, hogy a patofiziológiai mechanizmus a MAPK jelátviteli útvonal aktiválása, amely a sejtek differenciálódásának és proliferációjának kulcsfontosságú útvonala, és amelyről kimutatták, hogy meghatározó a papilláris pajzsmirigyrák (PTC) kialakulásában.31 Mindezek az adatok ahhoz vezettek, hogy az ST hatása a DTC kezelési sémájában megfontolás tárgyává vált, és felvetették az ST egy lehetséges új, ismeretlen káros hatását: annak lehetőségét, hogy az ST összefügg akár a DTC fejlődésével, akár egy második tumor kialakulásával. Kevés kísérleti adat áll rendelkezésre ezzel kapcsolatban.

Hoffmann és munkatársai32 2005-ben kimutatták, hogy a normál pajzsmirigyszövet kifejezi az αVβ3-at, és hogy a különböző DTC-sejtvonalak változó integrin-expressziós mintázatot mutatnak. Emellett Illario és mtsai.33 kimutatták, hogy a T4-αVβ3 komplex a MAPK jelátviteli útvonalat is aktiválja a pajzsmirigysejtekben. Nemrégiben Yalcin és munkatársai34 arról számoltak be, hogy egy kísérletes follikuláris karcinóma modellben a T4-αVβ3 blokkolása mind az angiogén kapacitás, mind a tumortömeg csökkenését eredményezte. Egy érdekes cikkben Lin és munkatársai35 azt találták, hogy a T4-αVβ3 aktiválása fiziológiás T4-szint mellett proliferatív stimulációt és csökkent apoptotikus kapacitást okozott PTC- és FTC-sejtkultúrákban. Következtetéseikben a szerzők azt posztulálták, hogy egyes betegeknél az ST serkentő hatással lehet a reziduális tumor növekedésére, még TSH hiányában is.

TSH-szuppresszív terápia és második tumorok

A DTC-s betegeknél az általános populációnál nagyobb a kockázata egy második primer tumor (SPT) kialakulásának. Az utóbbi évtizedekben közölt tanulmányok, köztük három nagy epidemiológiai vizsgálat36-38 és egy metaanalízis39 megerősítik, hogy az SPT kockázata 5-31%-kal nagyobb a vártnál. A növekedés egyik okaként a 131I ablációs terápia karcinogén hatását jelölték meg.40 De Vathaire és munkatársai41 arról számoltak be, hogy a vastagbélrák előfordulásának növekedése összefügg a beadott 131I teljes dózisával. Nemrégiben Fallahi és munkatársai42 úgy becsülték, hogy a 40 GBq-nál (1,08 Ci) nagyobb kumulatív összdózis az SPT-k jelentős növekedésével járt együtt. Ronckers és munkatársai37 az amerikai Surveillance, Epidemiology and End-results (SEER) program betegcsoportján alapuló vizsgálatot végeztek. A szerzők a tumorok egy alcsoportjának előfordulását elemezték a radioizotópnak nagyobb mértékben kitett szövetekben. Ezek közé tartoztak a nyálmirigyek, a gyomor, a vékonybél és a húgyhólyag daganatai, valamint a leukémiák. Az ilyen daganatok némelyikének kialakulásának kockázata kétszer nagyobb volt azoknál a DTC-s betegeknél, akik 131I-t kaptak, mint azoknál, akik nem kaptak ablációs kezelést.

Más szerzők azonban nem találtak összefüggést az SPT és a 131I-kezelés között. Bhattacharyya és Chien43 két DTC-s betegcsoportot hasonlítottak össze aszerint, hogy kaptak-e izotópkezelést vagy sem, és azt találták, hogy az STP a kezeletlen és a kezelt betegek 6,7%-ában, illetve 4,8%-ában fordult elő. Hasonlóképpen Berthe és munkatársai44 és Verkooijen és munkatársai45 sem találták, hogy az alkalmazott kezelés típusa befolyásolta volna. Ez a tény, valamint az a bizonyíték, hogy az inverz kapcsolat is jelentős37,38,46 (extrathyreoidális neoplazmás betegek, akiknél később DTC alakul ki), más hipotézisek megfontolásához vezetett. Így felvetették, hogy a betegnek közös kockázati tényezői lehetnek a különböző daganatok kialakulására, például bizonyos környezeti feltételek vagy genetikai hajlam.45,47

Nem publikált tanulmányban értékelték az ST lehetséges szerepét az SPT kockázatában. Bár ez teljesen spekulatív, érdekes, hogy a sorozatok többségében a leggyakoribb SPT-k az emlő-, a vese- és a prosztatadaganatok, amelyek a leggyakrabban érintettek a TH-k és a rák közötti összefüggésben.

TSH és differenciált pajzsmirigyrák

A TH-k és a TSH szerepe a DTC-ben még összetettebbnek tűnik. Bár, mint már említettük, a Hellevik és munkatársai által végzett norvég epidemiológiai vizsgálat23 a 0,5mU/L-nél kisebb TSH-szinteket a különböző daganatok magas kockázatával hozta összefüggésbe, van némi bizonyíték arra, hogy a DTC-ben ennek ellenkezője történik, azaz úgy tűnik, hogy a TSH-értékek és a pajzsmirigyrák kockázata között közvetlen kapcsolat áll fenn. Boelaert és munkatársai48 2006-ban arról számoltak be, hogy a szérum TSH-szintek a malignitás független előrejelzője. Ezt követően más tanulmányok kimutatták, hogy a műtét előtti TSH-szintek a DTC kockázati markere pajzsmirigy göbös betegségben (TND).49,50 Jin és munkatársai51 megállapították, hogy TND-s betegeknél a 0,9 mU/L-nél alacsonyabb TSH-szintek 10%-os esélyt jelentettek a DTC kialakulására, de a kockázat 65%-ra nőtt 5,5 mU/L-nél magasabb TSH-szintek esetén. Ezenkívül a TSH-emelkedés összefügg a DTC-vel is, amelyet előrehaladottabb stádiumban diagnosztizálnak, vagy amely agresszívebb.49,52 Csoportunk nemrégiben arról számolt be, hogy TND-ben és szubklinikai hyperthyreosisban szenvedő betegeknél a malignitás kockázata 12% volt, amely 20,5%-ra nőtt, ha a TSH a normál határértékeken belül volt, és 42%-ra szubklinikai hypothyreosisban szenvedő betegeknél.53 A TSH-szintek viszont korreláltak a tumor méretével, így az átlagos szintek 1,36±1,62mU/L voltak a DTC nélküli TND-ben, 1,71±1,52mU/L az 1 cm-nél kisebb méretű DTC-t (mikrokarcinóma) végleges diagnózissal rendelkező betegeknél, és 2,42±2,5mU/L a nagyobb DTC-vel rendelkező esetekben.

Következtetések

A TSH általában a DTC kezelési sémájának része. Egy ideje már felmerült annak a lehetősége, hogy az ST-hez társuló szubklinikai hyperthyreosis mellékhatásokat okozhat, különösen a kardiovaszkuláris és a csontok szintjén. Újabban megállapították, hogy a TH-ból származó proliferatív és angiogenezist elősegítő hatás a hormon integrin αVβ3-mal való kölcsönhatásának köszönhető. Ennek a ST-re gyakorolt hatásnak a hatása mind a DCT lefolyására, mind a második tumorok kialakulására jelenleg nem ismert. Másrészt az alacsony TSH-szint az extratireoidális tumorok fokozott kockázatával korrelál, de úgy tűnik, hogy csökkenti a DTC kockázatát TND-ben.

A DTC-t hagyományosan a TSH-függő tumorok csoportjának tekintették, és ezért a TSH ST-vel történő gátlását hatékony intézkedésnek tekintették. Azonban soha nem vették figyelembe sem annak lehetőségét, hogy a DTC TH-függő, sem a TH-ok közvetlen hatását a tumor lefolyására. A jövőben azonosítani kell, hogy mely tumorok állnak közelebb a TSH-függőséghez, és melyek azok, amelyek túlnyomórészt a TH-októl függenek. Ez a megközelítés esetleg lehetővé teheti számunkra, hogy megértsük azokat az eseteket, amelyek nem reagálnak a standard kezelésre, vagy hogy megértsük, miért nem mutatott általános hatékonyságot az ST. A cél az kell legyen, hogy meghatározzuk a TSH és a TH-k specifikus szerepét a DTC előfordulásában és kialakulásában, és egyénileg optimalizáljuk a legmegfelelőbb kezelést, miközben minimalizáljuk a káros hatásokat.

Érdekütközések

A szerző kijelenti, hogy nincsenek érdekellentétei.

A szerző kijelenti, hogy nincsenek érdekütközései.