Stability of a metabolizable ester bond in radioimmunoconjugates

dec 11, 2021
admin

Az észterkötéseket metabolizálható kötésekként használták a nem célszövetek radioaktivitási szintjének csökkentésére a fémes radionuklidokkal jelölt antitestek beadását követően. Az antitestek e radiokémiai kialakításánál, miközben az észterkötéseknek a nem célszövetekben gyorsan fel kell bomlaniuk, az észterkötéseknek a plazmában való nagyfokú stabilitása is szükséges a célzott radioaktivitási szintek megőrzéséhez. Az észterkötés stabilizálásának szerkezeti követelményeinek felmérésére egy új, észterkötéssel rendelkező, bifunkcionális kelátképző anyagot, (1-benzil]etiléndiamin-N,N,N,N’,N’,N’ -tetraecetsav; MESS-Bz-EDTA) benzil-EDTA-t fejlesztettek ki. A MESS-Bz-EDTA-t egy tiolizált monoklonális antitesttel (OST7, IgG1) kapcsolták össze, amelyet a diszulfidkötések redukciójával állítottak elő, hogy az észterkötést az antitestmolekulához közel és proximálisan vezessék be. Összehasonlításképpen 1-etiléndiamin-N,N,N,N’,N’-tetraecetsavat (EMCS-Bz-EDTA) és meleimidoetil-3-jódohippurátot (MIH) kapcsoltunk az OST7-hez ugyanezzel a kapcsolási kémiával. 50%-os egérplazmában vagy semleges pH-jú pufferoldatban inkubálva az OST7-MESS-Bz-Bz-EDTA-111In gyorsan felszabadította a radioaktivitást, és a kezdeti radioaktivitás több mint 95%-a mindkét oldatban 24 órás inkubáció után felszabadult az észterkötés hasadása következtében. Ezzel szemben az OST7-MIH-131I-ből a radioaktivitásnak csak mintegy 20%-a szabadult fel mindkét oldatban ugyanezen inkubációs idő alatt. Egereken végzett biodisztribúciós vizsgálatokban, míg az OST7-MIH-131I esetében az OST7-EMCS-Bz-EDTA-111In-nél valamivel gyorsabb radioaktivitás kiürülést figyeltek meg a vérből, kevesebb radioaktivitással a májban és a vesében, az OST7-MESS-Bz-EDTA-111In esetében a radioaktivitás kiürülése a vérből sokkal gyorsabb volt, mint az OST7-MIH-131I, illetve a szukcinamidobenzil-EDTA-111In esetében pedig csaknem hasonló. Ezek az eredmények, valamint az észterkötéssel rendelkező radioaktívan jelölt antitestekkel kapcsolatos korábbi eredmények azt sugallták, hogy míg az észterkötés bevezetése az antitestmolekulához közel stabilizálja az észterkötést az észteráz hozzáféréssel szemben, az észterkötés kémiai stabilitásában jelentős szerepet játszik a kötések és az észterkötéshez kapcsolt radiolabelek kémiai szerkezete. Ez magyarázhatja az észterkötések eltérő stabilitását az eddig közölt radioimmun-konjugátumokban.

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.