COMPUTATIONAL APPROACHES TO SEROTONIN FUNCTION

A számítógépes idegtudomány olyan keretet kínál, amely lehetővé teszi, hogy a specifikus neurotranszmitterek szerepét egy olyan összetett, összekapcsolt és dinamikus rendszerben, mint az agy, boncolgassuk. Egy központi neurotranszmitter működésének megértéséhez alkalmazott számítógépes megközelítés paradigmatikus példája az a megállapítás, hogy a dopaminerg neuronok egy alcsoportjának aktivitása, amely a ventrális tegmentumból az egész agyban kivetül, hirtelen megnő, amikor váratlan jutalom történik (14). Számítógépes beszámolók azt sugallják, hogy ezek a dopamin neuronok információt tartalmaznak a “jutalom előrejelzési hibáról”, amelyet egyszerűen az állat által “várt” és a ténylegesen kapott jutalom közötti különbségként számolnak ki (15). Ez egy meggyőző kvantitatív beszámolót nyújt a dopaminerg neuronok szerepéről a környezetről alkotott hiedelmek frissítésében.

A szerotonin kognícióban betöltött szerepét mindeddig nem sikerült olyan sikeresen jellemezni, mint a dopaminerg jutalom-előrejelzési hibajelzést. Ez részben a szerotonerg neuronok elektrofiziológiai azonosításának technikai kihívásaira vagy a szerotonin dopaminhoz képest alacsony koncentrációjára vezethető vissza a központi idegrendszerben, olyan problémákra, amelyeket a jövőben az optogenetika fejlődésével könnyebben meg lehet kerülni (16). Bármi legyen is az ok, a szerotonerg működés egyetlen létező számítási modellje sem rendelkezik olyan empirikus támogatással, mint a dopaminerg modell.

A szerotonerg működés konkrét javasolt modelljeinek áttekintése előtt ezért hasznos megvizsgálni, hogy a szerotonerg rendszer bruttó anatómiáját és neurokémiáját tekintve milyen típusú információkat közvetíthet a szerotonerg rendszer. A szerotonerg neuronok, összhangban más központi monoaminerg neurotranszmitterekkel, mint például a noradrenalin és a dopamin, kis központi magokból vetülnek ki a központi idegrendszer többi részének nagy részében. Ez az anatómiai elrendezés ideális olyan viszonylag egyszerű üzenetek közvetítésére, amelyek az agy számos különböző régiója számára általános érdekűek, mint például a dopamin által közvetített jutalom-előrejelző hibajelzés. Ez nem jelenti azt, hogy a szerotonerg rendszer csak egyféle jelre korlátozódik; a továbbított információban lehet némi anatómiai specifitás, és a szerotonerg receptorok összetett választéka lehetővé teszi a jelek multiplexálását még az ugyanabba a régióba vetülő neuronokban is (17).

A szerotonerg működés jelenlegi modelljei megpróbáltak számot adni a szerotonerg működés fokozásának hatásaival kapcsolatos három általános megfigyelésről állatokban és emberekben: először is, hogy befolyásolja az averzív ingerekre adott választ; másodszor, hogy növeli a viselkedési gátlást; és harmadszor, hogy javítja a depresszió tüneteit (18).

A szerotonerg transzmisszió kezdeti számítási modellje szerint a szerotonerg transzmisszió a dopaminnal ellentétesen hat, “büntetés előrejelzési hibát” továbbítva. Vagyis a fázisos szerotonerg aktivitás jelenti, amikor az események rosszabbak voltak a vártnál (19). Ez a modell képes magyarázatot adni a szerotonerg módosításnak a stresszre és a fenyegetésre adott viselkedési válaszokra gyakorolt hatására, mivel azt sugallja, hogy a szerotonin döntő fontosságú információkat közvetít az averzív kimenetelről való tanuláshoz. A modell kidolgozása azt sugallja, hogy a fázisos büntetés-előrejelzési hibajelzés mellett a tónusos szerotonerg aktivitás a büntetések átlagos, vagy várható gyakoriságát képviseli (20). Ez összekapcsolja a szerotonin averzív feldolgozásra gyakorolt hatását a viselkedési gátlással, mivel minél gyakrabban várható büntetés a cselekvés során, annál előnyösebbé válik a cselekvés óvatos megközelítése.

A modell egy másik változata a szerotonin szerepét a “késleltetési diszkontálás” szabályozásaként fogalmazza meg, ami azt a megfigyelést írja le, hogy az azonnali jutalmat (mondjuk, ha most kapunk egy tábla csokoládét) általában nagyobb mértékben értékeljük, mint a késleltetett jutalmat (ha egy hét múlva kapunk egy tábla csokoládét). Számítástechnikailag ez a hatás úgy írható le, hogy a jutalom értékét számszerűen ábrázoljuk (egy tábla csokoládé azonnali jutalom értéke lehet 100), majd ezt az értéket szisztematikusan csökkentjük annak függvényében, hogy milyen hosszú késéssel kapjuk meg (egy hét múlva elfogyasztandó csokoládé értéke 50 lehet) (21). A szerotonin a feltételezések szerint szabályozza, hogy mennyire “meredek” ez a diszkontálási folyamat – pontosabban, a szerotonin magas szintje laposabbá teszi a folyamatot, és így csökkenti az azonnali és a távoli jutalmak közötti különbséget (22,23). A diszkontráta ilyen módon történő ellaposítása valószínűbbé teszi, hogy az állat hajlandó lesz várni a késleltetett jutalomra, és megmagyarázza, hogy a szerotonerg funkció fokozása miért csökkenti az impulzív viselkedést.

Egy harmadik, Dayan és Huys (18) által kifejlesztett számítási modell talán relevánsabb a szerotonin depresszióban és annak kezelésében betöltött szerepe szempontjából. Itt a szerotonin felfogás szerint befolyásolja azt a módot, ahogyan az egyik gondolat a másikhoz vezet, konkrétan azáltal, hogy gátolja a negatív affektív állapotokhoz előre jelzett gondolatláncokat (“ne menjünk oda”). Ebből a szempontból a szerotonin szerepe annak biztosítása, hogy a potenciálisan negatív érzelmi következményekkel járó gondolatokat viszonylag kevéssé vizsgálják; ezért a szerotonin elősegítése az optimista értékítéletek felé irányuló torzítást eredményez, mivel a jutalmazó gondolatokat gyakrabban “látogatják”, mint a büntető gondolatokat. Ez összhangban van az SSRI-k érzelmi feldolgozásra gyakorolt hatásaival, amelyeket korábban leírtunk (11). Ezzel szemben a triptofán kimerülése várhatóan aláássa a szerotonin ezen hatását, ami a negatív gondolkodási mintákhoz való nagyobb hozzáférést eredményez. Egy olyan egyénnél, ahol a korábbi depressziós epizódok során különösen sivár negatív gondolatminták alakultak ki, a triptofán-hiány azt eredményezheti, hogy ezek az élmények könnyen újra hozzáférhetővé válnak, ami a klinikailag jelentős depressziós tünetek visszatéréséhez vezethet.