Az aldehid-dehidrogenáz egy enzim, amely az acetaldehid, az alkohol metabolizmusából közvetlenül származó toxikus intermedier1 lebontásáért felelős. Az aldehid-dehidrogenáz rendkívül hatékonyan tartja nagyon alacsonyan az acetaldehidszintet, még közvetlenül alkoholfogyasztás után is, amikor az acetaldehid gyorsan keletkezik a májban.

Az aldehid-dehidrogenáz enzimből többféle létezik, és szerkezetüket különböző gének határozzák meg; ez a kommentár azonban csak azt az enzimet vizsgálja (ALDH2-nek nevezve), amely a sejt energiatermelő szerkezetébe, a mitokondriumba kerül. Harada és munkatársai korszakalkotó cikke, amely tulajdonképpen egy részletes levél a Lancet című folyóirat szerkesztőjének, elsőként számolt be ezen enzim egyik genetikai variánsa hatásának felfedezéséről, amely a keleti populációkban (kelet-ázsiaiak) igen nagy számban fordul elő.

Az ALDH2 kulcsszerepet játszik az alkoholfogyasztás után keletkező acetaldehid anyagcseréjében. 1948-ban Hald és Jacobsen bevezette a diszulfirámot (Antabuse®), az aldehid-dehidrogenáz gátlóját az alkoholisták klinikai kezelésére. Az alkoholt fogyasztó, diszulfirámmal kezelt alanyok viszonylag magas acetaldehid-szintet halmoznak fel. Ezek a magas acetaldehidszintek a flushing reakció néven ismert averzív válaszreakcióhoz vezetnek. Az arcpír mellett a kipirulásos reakcióhoz emelkedett pulzusszám (azaz tachycardia), fejfájás, szívdobogás, légszomj (azaz dyspnoe), hiperventilláció, alacsony vérnyomás (azaz hipotenzió), szédülés, hányinger és hányás is társulhat. Bizonyos más, az aldehid-dehidrogenázt is gátló gyógyszerekről, például a metronidazolról megállapították, hogy alkoholbevitellel összefüggésben kipirulást okoznak. Ez a kipirulási reakció egyes embereknél természetes módon is előfordul. Az aldehid-dehidrogenáz blokkolását azonban valójában már jóval azelőtt alkalmazták az alkoholizmus kezelésére, hogy felfedezték volna a természetben előforduló alkohol okozta kipirulást kiváltó mechanizmust.

Harada és munkatársai közvetlenül összefüggésbe hozták a természetben előforduló aldehid-dehidrogenáz blokkolását az emelkedett acetaldehid-szintekkel és a kipirulással. Wolff (1972) és mások (Zeiner et al. 1979) megfigyelték, hogy a nem gyógyszerezett japánok és Ázsia szomszédos régióiból származó emberek gyakran ugyanazt a kipirulási reakciót mutatták viszonylag kis mennyiségű alkohol bevitele után. 1981-ben Harada és munkatársai, Agarwal és Goedde kimutatták, hogy egyes emberek természetes hiányt szenvednek az aldehid-dehidrogenáz enzimben (Agarwal és mtsai. 1981). Egy olyan technika (pl. fehérjeelektroforézis) alkalmazásával, amely az enzimet elektromos térben szétválasztja, majd az enzim festésével kimutatták, hogy az acetaldehid-dehidrogenáz szerkezetileg más volt azoknál az embereknél, akiknél az aldehid-dehidrogenáz aktivitása hiányos volt. Egy évvel később ezek a kutatók közzétették a Lancet című folyóirat szerkesztőjének írt korszakalkotó levelüket, amelyben olyan eredményekről számoltak be, amelyek lezárták a kapcsolatot az aldehid-dehidrogenáz enzimhiány és az alkohol okozta kipirulás között. A hiányos aldehid-dehidrogenázzal rendelkező emberekről egyértelműen kiderült, hogy alkoholfogyasztás után magas acetaldehid-szintet mutatnak.

A Harada és munkatársai által ebben a levélben közölt megfigyelések a kutatások kaszkádját indították el. Annak pontos kimutatása, hogy a kelet-ázsiai felmenőkkel rendelkező emberek alkohol-anyagcseréjének funkcionális különbsége az ALDH2 szerkezeti különbségének tulajdonítható, az enzim fehérjéjének és az ezt az enzimet meghatározó génnek a vizsgálatához vezetett. Azt lehet mondani, hogy az alkoholizmus esetében az 1980-as évek molekulája az aldehid-dehidrogenáz volt. Két évvel e levél megjelenése után Yoshida és munkatársai (1984) kimutatták, hogy a kelet-ázsiai alanyok ALDH2 inaktiválódásának oka egyetlen aminosav cseréje (azaz a fehérjelánc 487. pozíciójában a glutamátot lizin váltotta fel). Úgy találták, hogy ez az aminosavcsere maga is egyetlen DNS-bázis kicserélődéséből ered az ALDH2 gént alkotó több ezer DNS-bázis közül. Szerkezetileg az aldehid-dehidrogenáz enzim négy, általában azonos alegységből áll (azaz tetramer). Kiderült, hogy a tetramer inaktiválódik, ha a négy alegység közül akár csak az egyikben is megtalálható a 487-es glutamát szubsztitúció. Ez az oka annak, hogy a gén ALDH22-nek nevezett inaktív változata domináns öröklődési mintát követ. Ha például az ALDH2-nek az egyén valamelyik szülőjétől örökölt változata az ALDH22, akkor az aldehid-dehidrogenáz enzimaktivitás szinte teljesen megszűnik.

Géngeográfiai vizsgálatok kimutatták, hogy az aldehid-dehidrogenáz hiánya a kelet-ázsiai embereknél a legmagasabb, a fehéreknél és a feketéknél pedig hiányzik vagy csaknem hiányzik. A DNS-alapú vizsgálatok kimutatták, hogy a hiányért felelős DNS-szubsztitúció azonos volt az egyes populációkban és azokon a populációkon belül is, amelyekben a hiány gyakoribb. Az ALDH22 magas előfordulási gyakoriságú populációk epidemiológiai vizsgálatai kimutatták, hogy az aldehid-dehidrogenáz hiánya drámaian csökkenti az alkoholizmusra való veszélyeztetettséget. Ennek során az ALDH2-hiány kölcsönhatásba lép más tényezőkkel, többek között az alkohol-dehidrogenáz (ADH22) egy gyakori, szuperaktív genetikai variánsával, amely növeli az acetaldehid keletkezésének sebességét. Így egyetlen DNS-nukleotid különbség, amely több százmillió emberben van jelen, alapvetően befolyásolja az alkohollal kapcsolatos tapasztalataikat és az alkoholizmus iránti sebezhetőségüket.

A jó tudományos paradigmák jellemzője, hogy hajlamosak a jövőt alakítani azáltal, hogy megválaszolható kérdéseket tesznek fel, amelyek új intellektuális távlatokat nyitnak. Az aldehid-dehidrogenáz esetében a legérdekesebb és humanisztikailag legjelentősebb kérdések közül sok megválaszolatlan maradt. Például milyen további kockázatokkal kell számolniuk az alkoholt fogyasztó aldehid-dehidrogenáz-hiányos embereknek a kiöblösödés mellett? Ezt a kérdést többféleképpen is intenzíven vizsgálják, többek között a májbetegségben szenvedő és nem szenvedő alkoholisták összehasonlításával.

A kutatók csak most kezdenek más fontos kérdéseket feltenni. Például, miért van a kelet-ázsiaiaknál olyan gyakran aldehid-dehidrogenáz-hiány – véletlenül vagy szükségszerűen (azaz volt-e valamilyen biológiai előny az ókorban, és van-e valamilyen jelenlegi előnye az ALDH22 gén birtoklásának)? Az alkoholfogyasztástól tartózkodó emberek szenvednek-e az aldehid-dehidrogenázhiány bármilyen negatív következményétől?

Az alkoholkutatás jelenlegi izgalmának nagy része olyan genetikai tényezők azonosítása körül forog, amelyek az ALDH22 génhez hasonlóan befolyásolják az ember alkohollal szembeni érzékenységét, de az agy szintjén hatnak. Ezek a tényezők vezethetnek ahhoz, hogy egy személy mohóbban keresi az alkoholt, és nagyobb vagy kisebb érzékenységgel reagál rá. Az ilyen tényezők azonosítására intenzív családi vizsgálatok folynak, mint például a National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism’s Collaborative Study on Genetics of Alcoholism (COGA). A gének azonosítása után gén-környezet és gén-gén kölcsönhatás vizsgálatokra lesz szükség ahhoz, hogy jobban megértsük azokat az erőket, amelyek együttesen befolyásolják az alkoholizmusra való hajlam kialakulását. Az ALDH-val22 kapcsolatos epidemiológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy az ilyen genetikai tényezők inkább valószínűségi, mint determinisztikus módon befolyásolják az alkoholizmusra való hajlamot. Más szóval, a genetikai sérülékenységi faktorral rendelkező emberek nagyobb valószínűséggel válhatnak alkoholistává, de nem predesztináltak a betegség kialakulására.

Melyek azok a tényezők, amelyek befolyásolják, hogy egyes egyének alkoholistává váljanak, annak ellenére, hogy aldehid-dehidrogenázhiányban szenvednek? A védő aldehid-dehidrogenáz-változatot hordozó alkoholisták vizsgálatai egyéb olyan genetikai és nem genetikai tényezőket tárhatnak fel, amelyek alkoholizmushoz vezetnek, vagy amelyek védelmet nyújtanak az alkoholizmus ellen. Az aldehid-dehidrogenázzal kapcsolatos gén-gén és gén-környezeti hatásokra példa az a megállapítás, hogy az alkohol-dehidrogenáz variációi interaktív szerepet játszanak az alkoholizmusra való sebezhetőségben (Thomasson és mtsai. 1991), valamint az a felfedezés, hogy az Észak-Amerikába bevándorolt kelet-ázsiaiaknál fokozott az alkoholizmusra való sebezhetőség.