az iNO alkalmazása koraszülötteknél

Nagy RCT-k és metaanalízisek Az iNO alkalmazása iránt a légzési nehézségekkel küzdő koraszülötteknél megnőtt az érdeklődés, miután a PPHN-hez társuló HRF-ben szenvedő koraszülötteknél és koraszülötteknél végzett RCT-k pozitív eredményeket mutattak.23,25. Az iNO hatékonysága terminális és közel terminális csecsemőknél elsősorban a szelektív pulmonális értágító szerepének köszönhető; azonban alapkutatások és állatmodell-vizsgálatok kimutatták, hogy a hiányos endogén NO megzavarja a tüdőparenchima és az érrendszer fejlődését, és hogy az exogén NO előnyös lehet a fejlődő tüdő számára az érrendszeri remodellingre, a gyulladásra és a tüdőödémára, a tüdőmechanikára, a tüdő növekedésére, az angiogenezisre és a légúti simaizomzatra gyakorolt hatásai révén.41-44 Sajnos a koraszülötteknél a bronchopulmonális diszplázia (BPD) megelőzésében az iNO hatékonyságát vizsgáló randomizált klinikai vizsgálatok vegyes eredményeket hoztak, és nem sikerült azonosítani egy olyan speciális koraszülött populációt, amely egyértelműen profitálna a nitrogén-oxid alkalmazásából.45-53 A koraszülötteken végzett vizsgálatokat a belépési kritériumok alapján nagyjából kategorizálták; az első három napon belüli, magas oxigenizációs indexen alapuló belépés (mentés), rutinszerű alkalmazás intubált koraszülötteknél (profilaktikus), és későbbi belépés a BPD fokozott kockázata miatt (BPD megelőzés).54 Ez a kategorizálás hasznos a vizsgálati eredmények összehasonlításakor, de más változók, köztük a terhességi kor, a születési súly, a kronológiai életkor a kezdéskor, a dózis, az alkalmazás időtartama és a lélegeztetés módja egyéb potenciálisan fontos paraméterek.

Az iNO első nagy randomizált vizsgálatát koraszülötteknél Schreiber és munkatársai végezték.45 Ez egy egyközpontos vizsgálat volt, nagy arányban fekete bőrű csecsemőkkel, és arra a következtetésre jutott, hogy a 34. hétnél fiatalabb és 2 kilogrammnál kisebb súlyú koraszülötteknél 10 ppm dózisban profilaktikusan alkalmazott iNO alacsonyabb halálozási vagy BPD arányt eredményezett a placebóval összehasonlítva (49% versus 64%, p=0,03). Emellett az iNO-csoportban alacsonyabb volt a súlyos intrakraniális vérzés (ICH) vagy periventrikuláris leukomalácia (PVL) aránya (12% versus 24%, p=0,04). Meglepő módon az alcsoport-elemzés azt találta, hogy az iNO előnye csak a kevésbé beteg, 6,9 alatti OI-vel rendelkező csecsemőknél mutatkozott. A csecsemőket randomizálták hagyományos mechanikus lélegeztetésre vagy nagyfrekvenciás oszcillációra is. Az alcsoport-elemzés az iNO használatát előnyben részesítette a hagyományos mechanikus lélegeztetéssel szemben; a kölcsönhatás azonban nem volt szignifikáns (p=0,11).

A következő, a NICHD Neonatal Research Network által közzétett vizsgálat a surfactant-kezelést követően súlyos légzési elégtelenségben és magas OI-ben szenvedő csecsemők mentőeszközként történő iNO-használatára összpontosított.47 Ez a 16 egyetemi központban végzett többközpontú vizsgálat nem talált különbséget a halálozás vagy a BPD arányában (80% iNO-val szemben a kontroll 82%-ával, p=0,52). A vizsgálatot a tervezett időközi elemzést követően, amikor a tervezett 440 csecsemőből 420-at vettek fel, idő előtt leállították, mivel az iNO-csoportban nagyobb volt a súlyos ICH vagy PVL előfordulása. Amikor az összes vizsgálati adat rendelkezésre állt az elemzéshez, a súlyos ICH vagy PVL előfordulásának különbsége már nem volt statisztikailag szignifikáns (39% versus 32%, p=0,11). Az alcsoport-elemzés a kezelés és a születési súly szignifikáns kölcsönhatását mutatta ki a kimenetelre (p=0,02). A ≤1000 g-os csecsemőknél (n=316) megnőtt a BPD és a halálozás aránya, amikor iNO-val kezelték őket, valamint a súlyos ICH vagy PVL aránya, míg a >1000 g-os csecsemőknél (n=104) statisztikailag szignifikánsan csökkent a BPD vagy a halálozás aránya, amikor iNO-val kezelték őket (50% versus 69%, RR 0,72, 95% CI 0,54-0,96, p=0,03). Az eredmények ellentétben álltak a Schreiber-kísérletben tapasztalt előnyökkel, de valószínűleg a betegpopulációk közötti különbségekkel függtek össze. A NICHD vizsgálat egy nagyobb, multicentrikus vizsgálat volt, amelybe kevésbé érett, alacsonyabb születési súlyú csecsemőket vontak be, szignifikánsan magasabb átlagos OI-vel (lásd 1. táblázat). A fekete bőrű csecsemők aránya a NICDH vizsgálatban alacsonyabb volt. Az ICH magasabb aránya a <1000 g-os csecsemőknél aggasztó és valószínűsíthető, tekintettel az iNO vérzési időre és vérlemezke-aggregációra gyakorolt hatására. Az iNO koraszülötteknél történő alkalmazásával kapcsolatos esettanulmányokban is magasabb ICH arányt tapasztaltak55,56.

A NICHD-kísérlettel párhuzamosan végeztek egy kísérleti vizsgálatot az iNO alkalmazásáról nagyobb koraszülötteknél, akiknek születési súlya >1500 gramm és terhességi kora <34 hét volt.48 A NICHD Neonatal Network központjaiban végzett kísérleti adatgyűjtés megállapította, hogy ebben a súlytartományban kevés csecsemő lesz. A randomizált adatok egyidejű gyűjtését erre a súlycsoportra vonatkozóan kívánatosnak tartották annak ellenére, hogy valószínűleg nem lesz elégséges a teljesítmény. A huszonkilenc felvett csecsemő esetében az iNO nem csökkentette a halálozás vagy a BPD arányát a surfactant-használat, a lélegeztetés módja és az OI belépési rétegei közötti különbségek kiigazítása után.

A NICHD vizsgálat adatainak másodlagos elemzése során lépésenkénti logisztikus regressziós modelleket és osztályozási és regressziós fa (CART) modelleket használtak a halálozást vagy BPD-t előrejelző változók azonosítására.57 A halálozással vagy BPD-vel kapcsolatos fő tényezők az alacsonyabb születési súly, a férfi nem, a betegség OI-val mért fokozott súlyossága és az outborn státusz voltak. Az iNO-ra adott PaO2 javulás mértékét nem találták összefüggésbe hozhatónak a halállal vagy a BPD-vel, ami azt jelzi, hogy a súlyos légzési elégtelenségben szenvedő koraszülötteknél az iNO-ra adott kezdeti válasz nem biztos, hogy jól jelzi, hogy az iNO-t folytatni kell-e.

Az Egyesült Királyságban egy kis, többközpontú, randomizált, kontrollált vizsgálatot végeztek annak megállapítására, hogy az iNO alkalmazása koraszülötteknél klinikailag hatékony és költséghatékony-e.49 A csecsemők akkor voltak jogosultak, ha a klinikus bizonytalan volt abban, hogy a csecsemőnek előnyös-e az iNO. A vizsgálat elsődleges kimenetele az elbocsátás előtti halálozás vagy az 1 éves korban bekövetkezett rokkantság volt. A vizsgálatba való felvételt nehezítette a nyílt alkalmazás és a kritikusan beteg csecsemők randomizálására való nem hajlandóság, és a vizsgálatot a kívánt 200 fős mintanagyság alatt leállították, mivel 145 csecsemőt vettek fel. Nem volt bizonyíték az iNO hatására az elsődleges kimenetelre (RR 0,99; 95% CI 0,76-1,29; p=0,94). Az egy csecsemőre jutó átlagos összköltségek 1 éves korban szignifikánsan magasabbak voltak az iNO-csoportban, részben az iNO költségei miatt, de főként az iNO-csoportban a hosszabb lélegeztetés miatt. A következtetés az volt, hogy bizonyíték van az intenzív ellátás meghosszabbodására, amihez kapcsolódóan megnövekedtek a költségek, anélkül, hogy az előnyökre bizonyíték lenne, és ezek miatt az iNO nem ajánlható a súlyos légzési elégtelenségben szenvedő koraszülöttek esetében.

Hascoet et al. beszámolt az iNO alkalmazásáról <32 hetes koraszülötteknél, akiket randomizáltak 5 ppm iNO-t vagy placebót kaptak, ha megfeleltek a hipoxiás légzési elégtelenség kritériumainak (FiO2 >40% és arterio-alveoláris arány <0,22).50 Ezt a vizsgálatot 10 franciaországi és belgiumi központban végezték, és a refrakter légzési elégtelenségben szenvedő csecsemőknek a Francia Gyógyszerügynökség ajánlásainak megfelelően nyíltan iNO-t adtak. Az elsődleges eredmény az ép túlélés volt 28 napos korban, amelyet úgy definiáltak, hogy nem volt szükség légzéstámogatásra vagy oxigénhasználatra, nem volt I. fokúnál nagyobb ICH és nem volt refrakter hipoxémia. 145 csecsemőnél alakult ki HRF. Az elsődleges kimenetelben nem volt javulás; a BPD kockázata azonban alacsonyabb volt az iNO-csoportban a kontrollcsoporthoz képest. A másodlagos vagy biztonsági kimenetekben egyéb különbséget nem tapasztaltak.

Az egyik legnagyobb multicentrikus vizsgálatot a Kinsella és munkatársai által végzett, alacsony dózisú iNO profilaktikus alkalmazása volt az összes intubált, <34 hetes terhességű koraszülöttnél.51 Nem volt különbség a BPD vagy a halálozás arányában; azonban az iNO-t kapott csecsemőknél alacsonyabb volt a súlyos ICH, ventriculomegalia vagy PVL formájában meghatározott agykárosodás aránya (p=0,03). A hatások a születési súly szerint szignifikánsan különböztek. A 750 és 999 gramm közötti születési súlyú iNO-kezelt csoportban szignifikánsan alacsonyabb volt az agykárosodás (p=0,006), míg az 1000-1250 gramm közötti születési súlyú iNO-kezelt csoportban alacsonyabb volt a BPD (p=0,001). Nem ismert az a lehetséges mechanizmus, amellyel az iNO neuroprotekciót biztosíthat.

A “BPD megelőzés” kategórián belül az első vizsgálat a Nitric Oxide (to Prevent) Chronic Lung Disease (NO CLD) vizsgálat volt. Ballard és munkatársai52 megállapították, hogy az iNO-terápia javította a BPD nélküli túlélést 36 hetes terhességnél (43,9% iNO-val szemben a kontroll 36,8%-kal, p=0,042). Ebben a vizsgálatban a BPD megelőzésére összpontosító, jelentősen eltérő stratégiát alkalmaztak, 20 ppm kezdő dózist alkalmazva, a kezelés megkezdését a születést követő 7-21. napra késleltetve, és a kezelést legalább 24 napig folytatva. Azzal, hogy csak azokat a csecsemőket kezelték, akik legalább 7 nappal a születés után gépi lélegeztetést igényeltek, a BPD szempontjából nagyon nagy kockázatnak kitett, fejlődő tüdőbetegségben szenvedő csecsemőket célozták meg.58 A post hoc elemzések azt mutatták, hogy az iNO a legnagyobb előnnyel járt a csecsemőknél, amikor a kezelést 7-14 nappal a születés után kezdték el, és nem volt érzékelhető előnye azoknak a csecsemőknek, akiknél a kezelés a 14. születés utáni napnál később kezdődött. Továbbá úgy tűnt, hogy az iNO hatása különbözik a faj szerint (p=0,05 az interakcióra).

Az EUNO-vizsgálat egy nagy, többközpontú RCT volt, amelyet az Európai Unió 9 országának 36 újszülöttkori intenzív osztályán végeztek, és amelynek célja annak vizsgálata volt, hogy a legalább 7 napig és legfeljebb 21 napig adagolt, profilaktikus, alacsony dózisú iNO javítja-e a BPD nélküli túlélést a surfactant vagy CPAP-ot igénylő, legalább 30%-os FiO2-értékkel rendelkező csecsemőknél.53 E vizsgálat célcsoportja különbözött a korábbi vizsgálatoktól, mivel kifejezetten kizárták a súlyos tüdőbetegségben szenvedő csecsemőket, akiknek FiO2 értéke a vizsgálatba való belépéskor meghaladta a 0,50-et. Ezt a kialakítást a Schreiber-kísérlet poszt hoc elemzése alapján választották, amely a halálozás vagy BPD csökkenését állapította meg az OI<6,94-es kohorszban. A vizsgálatba 800 újszülöttet vontak be, és nem találtak jelentős különbséget a BPD nélküli túlélésben az iNO-val kezelt és a kontrollcsoportok között (65% versus 66%, p=0,73). A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a születést követő 24 órán belül megkezdett és átlagosan 3 hétig tartó alacsony dózisú iNO nem javítja a BPD nélküli túlélést.

Az ipar által szponzorált NEWNO vizsgálatot azzal a céllal tervezték és végezték, hogy megismételjék vagy javítsák a Ballard-vizsgálat eredményeit.46 A Ballard-vizsgálat poszt-hoc elemzése miatt a vizsgálatba való belépést 7-21 nap helyett 5-14 napról módosították. A Ballard-kísérlethez hasonlóan az iNO kezdeti adagja 20 ppm volt 72-96 órán keresztül, majd az iNO-t 5 ppm-es adagra állították le összesen 24 napig. A vizsgálatba 451 koraszülött újszülöttet vontak be, és arra a következtetésre jutottak, hogy az iNO nem javította a BPD nélküli túlélést a placebóhoz képest (35% versus 32%, p=0,43). A másodlagos kimeneti mérések vagy a nemkívánatos események tekintetében nem volt szignifikáns különbség. A Ballard- és a NEWNO-vizsgálatok eredményei közötti következetlenség okai nem világosak. A vizsgálat eredményeit még nem publikálták, illetve nem vonták be a metaanalízisbe.

Az iNO-vizsgálatokról több metaanalízist is publikáltak, mind hasonló következtetésekkel. A legutóbbi, Finer és Barrington által 2010-ben készített Cochrane-áttekintés 14 RCT áttekintésén alapult, a korábban leírtak szerint alkalmazott belépési kritériumok alapján 3 kategóriába csoportosították őket.54 Az alcsoportok egyikében sem tapasztaltak jelentős klinikai előnyt (5. ábra). A kritikusan beteg koraszülötteknél alkalmazott mentőkezelés nem volt hatékony, és a súlyos ICH 20%-os, nem szignifikáns növekedésével járt. A korai rutinszerű alkalmazás nem javította az agykárosodást vagy a BPD nélküli túlélést. Az INO későbbi alkalmazása ebben az elemzésben az összesített adatok alapján nem mutatott szignifikáns előnyt, de a felülvizsgálat további vizsgálatok szükségességét javasolta. A Ballard-kísérletbe nagy arányban vontak be többszörös szüléseket, és a többszöröseket klaszterként randomizálták. A többszörös kimenetelű szülésből származó testvérek közötti kimenetelek esetleges korrelációjának kezelésére használt statisztikai technikát, a többszörös kimenetelt nem lehetett reprodukálni a rendelkezésre álló adatokkal, ezért a metaanalízis eltér az eredeti publikációtól.

Meta-analysis of the effect of iNO on death or BPD at 36 weeks post-menstrual age at 36 weeks post-menstrual age (Adapted from Inhaled nitric oxide for respiratory failure in preterm infants. Cochrane Review Update, Neonatology 2012;102:251-3.)54

Az iNO-terápiából profitáló alcsoportok további meghatározásához egyéni betegadatok (IPD) metaanalízisét végezték el.59 Ez az elemzés a vizsgálatba bevont minden egyes beteg adatainak központi gyűjtését jelentette. Előnye, hogy egységesség érhető el a betegek jellemzőinek és kimeneteleinek meghatározásában. A konkrét cél annak meghatározása volt, hogy az iNO hatásai különböznek-e a beteggel vagy a beavatkozással kapcsolatos olyan tényezők szerint, mint a terhességi kor, a születési súly, a faj, a születés előtti szteroidhasználat, a randomizáláskori életkor, a betegség súlyossága, a lélegeztetési mód, az iNO dózisa és időtartama. Az IPD 3298 csecsemő adatait elemezte, akiket a 14 elvégzett vizsgálatból 12-ben vettek fel. A következtetés az volt, hogy az iNO-nak nem volt statisztikailag szignifikáns hatása a halálozásra vagy a BPD-re, illetve a súlyos neurológiai eseményekre az idegrendszeri képalkotás alapján. Ezenkívül nem volt különbség az iNO hatásában a betegszintű jellemzők szerint; azonban az ≥5 ppm kezdő iNO-dózist alkalmazó vizsgálatokban bizonyíték volt az előnyre (interakció p=0,02). Ez utóbbi megállapítás a Ballard-kísérletben tapasztalt előnyön alapult, amelyben egyéb vizsgálati tervbeli különbségek is voltak. A nemzetközi vizsgálati adatok IPD metaanalízisének eredményei nem támasztották alá az iNO rutinszerű alkalmazására vonatkozó ajánlást a légzési elégtelenségben szenvedő koraszülöttek esetében.

INO alkalmazása PPROM, oligohydramnion és pulmonális hipoplázia esetén A koraszülött koraszülött membránrepedés (PPROM) és az azt követő oligohydramnion miatt a halálos tüdőhipoplázia jelentős kockázatának vannak kitéve. Egy régebbi vizsgálatban a 25 hetes terhesség előtti PPROM-ban szenvedő, 14 napnál hosszabb ideig tartó súlyos oligohydramnionban szenvedő újszülöttek előre jelzett halálozási aránya meghaladta a 90%-ot.60 A pulmonális hipopláziát gyakran jelentős pulmonális hipertónia kíséri, és több esetről szóló beszámoló szerint iNO-val javult az oxigenizáció.61,62 . A NICHD Preemie iNO vizsgálatába bevont PPROM, oligohydramnion és pulmonális hipoplázia gyanújával született csecsemőket azonosították, és elemezték az iNO hatását a csecsemők ezen alcsoportjára.63 449 csecsemőből tizenkettőnek volt PPROM-hoz és oligohydramnionhoz társuló pulmonális hipoplázia gyanúja. Hatan iNO-nak voltak kitéve, 6 pedig kontrollnak. Az iNO-val kezelt csoportban a PaO2 átlagosan 39 ± 50 mm Hg-mal nőtt, míg a kontrollcsoportban átlagosan 11 ± 15 mm Hg-mal csökkent. A halálozás 33% versus 67%, a BPD 40% versus 100%, a súlyos ICH vagy PVL 20% versus 50% volt az iNO- és a kontrollcsoportban. A kis mintanagyság miatt e változások egyike sem érte el a statisztikai szignifikanciát. A nagy multicentrikus vizsgálat korlátozott számú esetének áttekintése azonban arra utal, hogy az iNO alkalmazása ebben a speciális betegpopulációban csökkentheti a BPD és a halálozás arányát anélkül, hogy a súlyos ICH és PVL növekedne. A PPROM-ban, oligohydramnionban és pulmonális hipoplaziában szenvedő koraszülött újszülötteknél észlelt pulmonális hipertónia patofiziológiája hasonló a terminális csecsemőknél tapasztaltakhoz. Legalább két másik, ebben a betegpopulációban végzett friss esettanulmány is arról számol be, hogy az iNO-kezelés hatására javult a túlélés.64,65 Sajnos egy randomizált, kontrollált vizsgálatot nem tartanak megvalósíthatónak az állapot alacsony gyakorisága és az ilyen vizsgálat elvégzéséhez szükséges központok száma miatt. A második ok, és talán a legfontosabb, az egyenlőség hiánya.66

Hosszú távú orvosi, légzési és idegfejlődési eredmények Jelentős mennyiségű irodalom ismerteti a korábban ismertetett 8 RCT-ben részt vevő újszülöttek hosszú távú orvosi és idegfejlődési eredményeit.67-75 Csak a francia/belga vizsgálat és a nemrégiben végzett NEWNO vizsgálat esetében nincsenek a kórházi elbocsátás utáni eredményekről beszámoló publikációk. Az egyetlen olyan vizsgálat, amely az iNO-val kezelt csoportban javuló neurofejlődési eredményekről számolt be, az egyközpontú vizsgálat volt.67 Mestan és munkatársai az iNO-val kezelt csecsemők 24%-ánál találtak kóros neurofejlődési eredményeket kétéves korban, szemben a kontrollcsecsemők 46%-ával (p=0,01). Ez a hatás a születési súly, a nem, a krónikus tüdőbetegség és a súlyos ICH vagy PVL figyelembevétele után is fennmaradt. 5,7 éves korban az iNO-kezelt csecsemők kimenetele továbbra is jobb volt, kevesebb krónikus betegséggel vagy technológiai függőséggel (p=0,05) és kisebb funkcionális fogyatékossággal (p=0,05).68 Csak egy tanulmány számolt be az iNO-kezelt túlélők jobb légzési kimeneteléről. Az NO-CLD vizsgálatban az iNO-val kezelt csecsemők szignifikánsan kevesebb hörgőtágítót, inhalációs szteroidot, szisztémás szteroidot, vízhajtót és kiegészítő oxigént kaptak az elbocsátás után.74 Az iNO-val kezelt kohorszban azonban nem csökkent a kórházi kezelések száma, és az idegfejlődési zavarok aránya 2 éves korban nem volt alacsonyabb a placebocsoporthoz képest.73 Az iNO-val kezelt túlélők orvosi, légzőszervi és idegrendszeri fejlődési eredményeit leíró többi publikáció nem tulajdonít sem kedvezőtlen, sem kedvező hatást.

NIH Consensus Development Conference and Committee on Fetus and Newborn Azzal a céllal, hogy az egészségügyi szakemberek, a családok és a nyilvánosság számára értékelést adjon az iNO koraszülötteknél jelentkező előnyeiről és kockázatairól felhalmozott adatokról, az Eunice Kennedy Shriver NICHD, a National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) és a National Institutes of Health Office of Medical Applications of Research (OMAR) 2010-ben összehívott egy kétnapos, konszenzusfejlesztő konferenciát. A független testület a kutatók előadásait, egy új szisztematikus szakirodalmi áttekintés vizsgálatát, valamint a konferencia résztvevőinek kérdéseit és nyilatkozatait követően jelentést készített.76 A testület megállapította, hogy bár van biológiai valószínűség, és a koraszülöttek esetében az eredmények pozitívak voltak, a 14 randomizált, kontrollált vizsgálatból származó, ≤34 hetes terhességű koraszülöttekre vonatkozó bizonyítékok együttesen kétértelmű hatást mutattak a tüdőgyógyászati eredményekre, a túlélésre és az idegrendszeri fejlődési eredményekre. Arra a következtetésre jutottak, hogy a rendelkezésre álló bizonyítékok nem támogatják a korai rutin, a korai mentés vagy a későbbi mentési kezeléseket, ugyanakkor elismerték, hogy vannak “ritka klinikai helyzetek, beleértve a pulmonális hipertóniát vagy hipoplaziát, amelyeket nem vizsgáltak megfelelően, és amelyekben az iNO előnyös lehet”. Azt javasolták, hogy a jövőbeni kutatásoknak meg kell próbálniuk megérteniük az alapkutatás és a klinikai vizsgálatok közötti szakadékot. Emellett figyelmeztettek arra, hogy az alcsoportokban potenciális előnyöket mutató alcsoport- és post hoc elemzések arra szolgálnak, hogy hipotéziseket állítsanak fel a jövőbeli kutatásokhoz, de hajlamosak a hamis pozitív eredményekre.

A Kanadai Gyermekgyógyászati Társaság Magzat és Újszülött Bizottságának és az Amerikai Gyermekgyógyászati Akadémia Magzat és Újszülött Bizottságának állásfoglalásai 2012-ben, illetve 2014-ben jelentek meg.62,77 A kanadai nyilatkozat tükrözte az NIH konszenzusjelentését, amely szerint az iNO nem tűnik hatékony mentő- vagy rutinkezelésnek; azonban a kritikusan beteg újszülöttek kis számában, például az oligohydramnionnal összefüggő légzési elégtelenségben szenvedőknél hasznos lehet.62 Meglepő módon az AAP nyilatkozata ennél tovább ment, és nem ismerte el az iNO koraszülötteknél történő alkalmazásának indikációit.77

Az iNO alkalmazása a legújabb korban A konszenzusos nyilatkozat és a Magzati és Újszülött Bizottság nem túl biztató ajánlásai ellenére az iNO alkalmazása koraszülötteknél számos gyakorlati környezetben egyre elterjedtebbé vált. Az iNO 23-29 hetes terhességű koraszülötteknél történő off-label alkalmazásának elemzése a Pediatrix Medical Group Clinical Data Warehouse felhasználásával a 2009-2013 közötti időszakra vonatkozóan 23%-os relatív növekedést mutatott, 5,03%-ról 6,19%-ra (p=,003).78 Az iNO felhasználási aránya fordítottan arányos volt a terhességi korral; a 23-24 hetes csecsemők 13,9%-ánál alkalmaztak iNO-t, szemben a 33 hetes korban született csecsemők 0,6%-ával. A használat okát nem gyűjtötték össze. A szerzők becslése szerint ez a felhasználás a Pediatrix kórházakban 2013-ban 19,6 millió dollárba került a fizetőknek. A konszenzusfejlesztési konferenciát követően az iNO-nak a BPD megelőzésére történő alkalmazásával kapcsolatos kapcsolódó kérdés megválaszolására Truog és munkatársai 13 NRN-központban vizsgálták az iNO-használatot, amikor azt ≥7 napos korban kezdték meg, összehasonlítva a 2011-es használatot a 2008-2010-es használattal. A használat összességében 4,6%-ról 1,6%-ra csökkent (p<0,001).79 A 13 helyszín közül tizenkettő jelentős csökkenést mutatott, gyakran megszüntetve az iNO használatát ebben a populációban, és a helyszínek közötti eltérés is összességében csökkent. Ez a megállapítás ellentétben áll a legtöbb más jelentéssel, ahol a használat emelkedik. A propensity analízis alkalmazásával az iNO ≥7 napos korban történő alkalmazása <29 hetes csecsemőknél nem járt együtt a halálozás vagy a súlyos BPD javulásával, összhangban a metaanalízisek megállapításaival. Az iNO használatának egy másik elemzését a California Perinatal Quality Care Collaborative segítségével végezték el.80 A szerzők a 22 és <34 terhességi hét közötti koraszülötteknél vizsgálták az iNO használatát a 2005-2013 közötti időszakban. Összességében 2,6%-ban alkalmaztak iNO-t; az expozíció azonban a legalacsonyabb terhességi korú kohorszban és a regionális központokban volt a legmagasabb a közösségi újszülött intenzív osztályokhoz képest. A regionális központokban ápolt 22-24+6/7 hetes terhességi kohorszban a medián expozíciós arány 10,63% volt, a kórházi interkvartilis tartomány 3,8% és 22,6% között mozgott. A túlélés javulására vonatkozó egyértelmű bizonyítékok ellenére az off-label iNO elterjedt alkalmazásának oka nem világos. Több szerző azt feltételezi, hogy az iNO-expozíciót követő oxigénszaturáció-növekedés arra készteti a neonatológusokat, hogy a túlélést ennek a fiziológiai válasznak tulajdonítsák.66,78 Finer és Evans azt javasolja, hogy az iNO koraszülötteknél történő alkalmazására vonatkozó, bizonyítékokon alapuló irányelveket egységenként dolgozzák ki.66 Az irányelveknek teret kell hagyniuk az egyéni megítélésnek; ugyanakkor el kell ismerniük a felhalmozott adatokat, amelyek a <1000 grammos koraszülötteknél mutatták a legnagyobb kockázatot és a legkisebb hatékonyságot. Kinsella és munkatársai nemrégiben megjelent kommentárja a súlyos pulmonális hipertónia kezelésére összpontosít koraszülött újszülötteknél.81 Hangsúlyozzák, hogy az iNO szerepe a társuló pulmonális hipertóniával járó súlyos HRF akut kezelésében még nem került teljes mértékben vizsgálatra, és azt is elismerik, hogy a korábban tárgyalt okok miatt az RCT nem kivitelezhető. Javasolják a súlyos pulmonális hipertóniában szenvedő, iNO-val és más értágítókkal kezelt, valamint a nem kezelt újszülöttek prospektív nyilvántartását, hogy tovább határozzák az iNO szerepét ebben az alpopulációban.