DISCUSSION

Egyetlen központból származó, hosszabb követési idővel rendelkező betegek homogén kohorszában vizsgáltuk a cirrózis klinikai lefolyását és elemeztük azt etiológia szerint. Görögország e déli régiójában a leggyakoribb etiológia a hepatitis C volt, összhangban a szigetről és a szárazföldről származó korábbi publikációkkal. Kohorszunkban az alkoholos volt a cirrózis második leggyakoribb oka, és ez az ok az utóbbi években növekvő tendenciát mutatott.

A hepatitis C-s betegek átlagosan idősebbek voltak, őket követte a NASH/kriptogén csoport, a HBV-cirrózisosokat ebben a vizsgálatban inkább fiatalabb korban diagnosztizálták. A HCV-kohorszban az idősebb életkor várható volt, mivel a HCV-fertőzés a betegek többségénél tünetmentes, és évtizedek alatt lassan progrediál, amíg cirrózis nem alakul ki. Az alkoholfogyasztás a HCV-fertőzött betegeknél jól ismert negatív prognosztikai tényező, és ez magyarázza e csoport fiatalabb átlagéletkorát a HCV-csoporthoz képest. Azonban még a fiatalabb HBV-cirrózisosoknál is az alkoholfogyasztás jelentősen csökkentette a cirrózis diagnózisának életkorát. Vizsgálatunkban úgy tűnt, hogy az életkor befolyásolja a dekompenzációt követő túlélést, míg az olyan társbetegségek, mint a szív- és érrendszeri betegségek vagy a cukorbetegség jelentős hatást gyakoroltak a NASH-hoz köthető cirrózisban szenvedőknél.

A NASH egyre inkább elismert oka a cirrózisnak, és a kriptogén esetek jelentős százalékát határolja körül. Bár a felnőttkori elhízás-járvány még nem volt kimutatható Görögországban, a NASH-cirrózisos betegek többségét a közelmúltban azonosították, és ezen esetek közül sok esetben a diabetes mellitushoz kapcsolódott. Viszonylag kis számuk a mi vizsgálatunkban nyilvánvalóan a cirrózis kialakulásáig általában hosszú időnek köszönhető. Ez a kép várhatóan változni fog a következő évtizedben. Osztályunkon egy 2000 májbiopsziát vizsgáló felmérés során 2003-2006 között a NAFLD/NASH a biopsziák 22,5%-át tette ki, szemben az 1990-1995 közötti 5%-kal.

A betegek többségénél kompenzált cirrózist diagnosztizáltak, de jelentős részük dekompenzálódott a követés során. A kompenzált cirrózissal jelentkező betegek túlélése szignifikánsan jobb volt, mint a dekompenzált cirrózissal jelentkező betegeké. Egy nemrégiben készült érdekes tanulmány az Egyesült Királyságból kimutatta, hogy a cirrózis túlélése szignifikánsan magasabb azoknál a betegeknél, akiket ambuláns körülmények között diagnosztizáltak és követtek, mint azoknál, akiknél az első diagnózis kórházi felvétel alkalmával került felállításra. Ebben a vizsgálatban az etiológia nagyobb mértékben befolyásolta a prognózist a fiatal betegeknél, mint az idősebbeknél.

A mi kohorszunkban a HCV-etiológiájú betegek átlagosan hosszabb ideig maradtak kompenzáltak, az alkoholistáknál volt a legnagyobb a dekompenzáció kockázata. Ezek az adatok hasonlóak a görög cirrózisos betegek más vizsgálatainak adataihoz (amint arról Giannousis és munkatársai beszámoltak), valamint az Egyesült Királyságban egy általános orvosi adatbázisból származó, 4537 cirrózisos betegből álló kohorszból származó adatokhoz. Az utóbbi vizsgálatban az alkoholos etiológiájú betegeknél a többihez képest magasabb volt a dekompenzáció aránya a diagnózist követő első évben; mindazonáltal ez a különbség az első évet követően nem volt nyilvánvaló.

A dekompenzált cirrózisban az aszcitesz volt a leggyakoribb megjelenési forma, míg a többszörös megjelenésű (azaz aszcitesz, variceás vérzés és encephalopathia kombinációja) betegeknél volt a legrosszabb a prognózis. Moreau és munkatársai akut-on-krónikus májelégtelenséggel (ACLF) foglalkozó tanulmányában az aszcitesz az ACLF kialakulásának kockázati tényezője volt, mivel a bakteriális fertőzéseket követő veseelégtelenség független előrejelzője. Benvegnù és munkatársai arról számoltak be (vírusos, főként HCV-vel összefüggő cirrózisos betegek nagy kohorszát felhasználva), hogy a leggyakoribb szövődmény a HCC volt, amelyet az aszcitesz követett, ami a Sangiovanni és munkatársai által közzétett tapasztalat is, egy 214 HCV-beteggel végzett elegáns természetgyógyászati tanulmányban. Egy nemrégiben megjelent közlemény szerint a HCC előfordulása szignifikánsan magasabb volt a varixos HCV-betegek körében, mint a varix nélkülieknél.

A jelen vizsgálatban az alkoholistáknál szignifikánsan több varixos vérzéses epizód fordult elő. Váratlanul a variceás vérzéssel dekompenzálódó betegek jobb túlélést mutattak a dekompenzáció egyéb megjelenési formáihoz képest. Ez annak tulajdonítható, hogy a dekompenzált betegek e csoportjában nagy számban voltak alkoholisták, akiknél az absztinencia hatékonyan befolyásolhatta a prognózist. Ezen túlmenően a varikózisos vérzésben bevált megközelítés, amely magában foglalja a farmakológiai és a korai endoszkópos kezelés kombinációját, szintén felelős lehet az ezeknél a betegeknél mutatkozó jobb túlélésért. Az elsődleges és másodlagos profilaxis is magyarázhatja a variceás vérzés utóbbi években megfigyelt csökkenő előfordulását a vizsgálat első éveiben tapasztalt epizódokhoz képest.

A kohorszunk átlagos túlélése csaknem hasonló volt a kompenzált cirrózisosoknál (10 év) és valamivel jobb a dekompenzáltaknál (4.5 év), mint a D’Amico és munkatársai által publikált alapvető természetgyógyászati tanulmányban közölt túlélés. A mi dekompenzált csoportunk valamivel jobb túlélése annak tudható be, hogy a mi vizsgálatunk újabb keletű (dokumentált javulás történt ezen betegek orvosi és endoszkópos kezelésében), valamint annak, hogy osztályunkon kialakultak az alkoholos szolgáltatások és a leghosszabb túléléssel rendelkező HCV-betegek lefolyása. Fattovich és munkatársai egy korábbi klasszikus tanulmányukban szintén hosszú túlélésről számoltak be egy 384 HCV-cirrózisos betegből álló kohorszban. Hangsúlyozni kell, hogy a HCV-cirrózisban a túlélés jobb volt a HBV-cirrhotikusokhoz képest annak ellenére, hogy a HCV-cirrhotikusok csak tüneti és szupportív kezelésben részesültek, míg gyakorlatilag a HBV-betegek döntő többsége antivirális kezelésben részesült.

A legalacsonyabb túlélési arányt a HBV-csoportban találták. Ez összefügghet a HCC fokozott előfordulási gyakoriságával ebben a csoportban, valamint azzal, hogy HBV-betegeink több mint 90%-a HBeAg-negatív krónikus hepatitisben szenvedett. A cirrózis és az azt követő szövődmények előfordulása ugyanis sokkal gyakoribb a HBeAg negatív, mint a HBeAg pozitív HBV-fertőzött betegeknél, mind Európában, mind Ázsiában. Ráadásul az antivirális terápia első korszakából vettünk fel betegeket, amikor a HBV etiológiai kezelése még nem volt olyan hatékony, mint a ma rendelkezésre álló kezelések. Ez, valamint a lamivudin-rezisztencia kialakulása a HBV-betegek egy részénél (adatok előkészítés alatt), valamint a HCC-vel való korreláció mind hozzájárult e betegek egyenlőtlen kimeneteléhez. A kombinált etiológiájú, HBV plusz alkohol csoport rossz kimenetele nem meglepő, mivel az alkohol bármikor ronthatja a vírushepatitis természetes lefolyását.

Az alkoholos cirrózisban szenvedők magasabb dekompenzációs kockázatuk ellenére viszonylag magas volt az általános túlélési arány, és ez ismét azzal magyarázható, hogy e betegek egy része sikeresen abbahagyta vagy csökkentette az alkoholfogyasztást. Az alkoholos etiológiájú betegek teljes kohorszának harminc százaléka lett absztinens, többnyire a kórház alkoholszolgálatának látogatásával. A mi eredményeinkhez hasonlóan Toshikuni és munkatársai tanulmánya arról számolt be, hogy a HCV-cirrózisosok túlélése hasonló volt az alkoholos cirrózisosok túléléséhez, a dekompenzáció és a halálozás kockázata azonos volt. Egy dán betegeken végzett vizsgálat kimutatta, hogy az alkoholos cirrhotikusoknál a diagnózis felállításakor magas volt a szövődmények előfordulása, és ezek az egyéves mortalitás prediktoraivá váltak. Ebben a sorozatban az ascites volt a leggyakoribb dekompenzációs típus is, míg a variceás vérzés vagy az encephalopathia kockázata is magas volt. Akárcsak a mi sorozatunkban, egynél több szövődmény rosszabb prognózissal járt együtt.

HCC kialakulása leginkább HCV- és HBV-cirrózisban volt megfigyelhető, a NASH előfordulása volt a legkisebb. A kockázat a HBV-cirrózisban volt a legmagasabb, és az alkoholos etiológiájúaknál a legalacsonyabb. Hasonlóképpen Fattovich és munkatársai arról számoltak be, hogy HBV- vagy HCV-fertőzés hiányában a HCC incidenciája alacsonyabb alkoholos cirrózisban, és ezeket az adatokat egy Japánból származó retrospektív vizsgálat is megerősítette. A legújabb adatok azonban megerősítik, hogy az erős alkoholfogyasztás jelentősen növeli a HCC kockázatát a HBV-vel összefüggő cirrhoticusokban.

A HCC kialakulását követő túlélés a mi betegcsoportunkban marginálisan összefüggött az etiológiával, összhangban Trevisani és munkatársai adataival, azonban a HCC kialakulása katasztrofális esemény volt a betegség természetes lefolyásában. A HCC-csoport rossz túlélését az is befolyásolta, hogy e betegek közül sokan a kerületi kórházakból kerültek beutalásra, miután nagy, radikális kezelésre (reszekció vagy transzplantáció) nem alkalmas daganatot diagnosztizáltak. Ez, valamint a HCC-szűrés heterogén megközelítése a beutaló kórházak között nyilvánvalóan befolyásolta mind a tényleges előfordulást, mind az eredményt. E betegek kezeléséről a randomizált vizsgálatban sc octreotiddal vagy im hosszú hatású szomatosztatin-analógokkal történő kezelésről számoltak be. A fennmaradó néhány betegnél kemoembolizációt alkalmaztak, és erről máshol már beszámoltak (Samonakis és munkatársai benyújtották). Csak 3 betegnél végeztek transzplantációt a transzplantációs szolgáltatások közelmúltbeli fejlődése miatt az országban, ahol még ma is csak egy májtranszplantációs központ van, meglehetősen korlátozott aktivitással.

A cirrózisos betegek e kohorszában a halálozási okok többnyire a májbetegség és/vagy a HCC szövődményeihez kapcsolódtak, nem pedig a társbetegségek jelenlétéhez. Ez összhangban van a legtöbb publikált natural history tanulmányban szerzett tapasztalattal. Kivételt képezett ez alól a NASH-kriptogén csoport, ahol gyakori volt a szív- és érrendszeri szövődmények miatti halálozás (az adatok nem láthatóak). Egyre inkább elismerik, hogy a kardiovaszkuláris betegségek komolyan hozzájárulhatnak a cirrózis halálozásához, ellentétben a korábbi elképzelésekkel, miszerint a májcirrózis protektív a koszorúér-betegség szempontjából.

Ez a vizsgálat több korlátozással is rendelkezik. Az eredeti felépítés miatt van egy retrospektív és egy prospektív ága. Ráadásul néhány beteg az akut epizód sikeres kezelése után kiesett a követésből, így a túlélésre vagy a halál okára vonatkozó adatok hiányoznak ebből a populációból. Nem tudtunk elemzést készíteni a MELD (Model Endstage Liver Disease) pontszámmal kapcsolatban, mivel azt 2002 után vezették be. Egy nemrégiben megjelent publikáció kimutatta, hogy a cirrózis etiológiája hatással van a MELD-pontszám által előre jelzett 1 éves túlélésre. A vizsgálat eredményeit tovább korlátozza a hosszú felhalmozódási időszak. A standard túlélési elemzési módszerek, mint amilyeneket a jelen tanulmányban is alkalmaztak, azzal a feltételezéssel érvényesek, hogy a halálozási valószínűségek az abszolút idő függvényében stabilak.

Összefoglalva, ebben a hosszú követési idővel rendelkező betegekből álló kohorszban azt találtuk, hogy a cirrózis etiológiája és a dekompenzáció a megjelenéskori túlélés előrejelzői. Az alkoholistáknál volt a legnagyobb a dekompenzáció kockázata, a HBV-cirrózisosoknál pedig a legnagyobb a HCC kialakulásának kockázata. Átlagosan a HCV-cirrózisban szenvedőknél volt a legmagasabb a dekompenzációmentes idő. A cirrózis szövődményeinek kezelésében bekövetkezett javulás, a vírushepatitisz kezelésében a közelmúltban elért eredmények és az alkoholos májbetegségre specializált szolgáltatások fejlesztése befolyásolhatja a szövődmények kialakulását és végső soron a betegek túlélését.